TCFA15, un inducteur de croissance neuritique : Synthèses et étude pharmacocinétique préliminaire
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Naturally-occuring Neurotrophic Factors are endogenous polypeptides which are able to promote survival, growth and differentiation of neurons. Because of their biological activities, they are considered to be potential therapeutic agents for the treatment of neurodegenerative disorders such as Alzheimers' disease, Parkinsons' disease and amyotrophic lateral sclerosis. The clinical use of these factors is however still restricted because of their bioavailability and stability. To overcome these difficulties, it has been suggested that small lipidic compounds which are able to mimic the biological activity of these neurotrophic proteins would be ideal targets for research. For this purpose, tCFA15, a trimethylcyclohexenonic fatty alcohol, has been synthesized by a convergent synthesis using a coupling reaction between a trimethylcyclohexenone, the 2-ethoxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-enone, and the organolithium of a silyliodoalcohol, the 15-iodo-1-(tertiobutyl-dimethyl-siloxy)-pentadecane. In order to study the pharmacokinetic characteristics of tCFA15, the synthesis of the labelled tCFA15 was developed and then was performed by the Amersham Pharmacia Biotech Laboratory (Cardiff). The tritiation has been accomplished by reduction of an allylic alcohol in alcohol using tritium gas. The in vivo biodistribution study of the labelled tCFA15 has enabled us to demonstrate the hepatic metabolisation of the compound, its crossing into the brain through the blood-brain barrier and its entero-hepatic recirculation and biliary elimination.
Abstract FR:
Les Facteurs Neurotrophiques Naturels sont des protéines endogènes capables d'induire la survie, la croissance et la différenciation des neurones. Par ces propriétés biologiques, ils sont considérés comme des agents thérapeutiques potentiels de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, de Parkinson ou la sclérose latérale amyotrophique. Leur utilisation clinique reste cependant limitée en raison de problèmes de biodisponibilité et de stabilité. Pour contourner ces difficultés, une des solutions consiste à utiliser des composés lipidiques exogènes capables de mimer l'action biologique des Facteurs Neurotrophiques Naturels. A cet effet, le tCFA15, un alcool gras triméthylcyclohexenonique, a été synthétisé selon une synthèse convergente par un couplage entre une cyclohexénone triméthylée, la 2-éthoxy-2,6,6-triméthyl-cyclohex-2-enone, et l'organolithien issu d'un iodoalcool silylé, le 15-iodo-1-(tertiobutyl-diméthyl-siloxy)-pentadécane. Afin d'étudier les caractéristiques pharmacicinétiques du tCFA15, une synthèse du tCFA15 tritié a été mise au point puis réalisée par le Laboratoire Amersham Pharmacia Biotech (Cardiff). La tritiation a été réalisée par réduction d'un alcool allylique en alcool à l'aide de tritium gazeux. L'étude in vivo de distribution tissulaire du tCFA15 tritié a permis de mettre en évidence sa métabolisation hépatique, son passage dans le cerveau au travers de la barrière hémato-encéphalique, la présence d'un cycle entéro-hépatique et son élimination biliaire.