Mise au point de nouvelles réactions en chimie aromatique : Vers la synthèse totale de la (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The development of novel reactions in chemistry, as well as the total synthesis of natural products are very important fields, in order to synthetize new molecules that possess interesting biological activity. The strategies developped should be simple, efficient, easily transposed on large scale and environmentally friendly. In the first part of this thesis, we set up an original methodology to synthetise biaryl structures by a non catalyzed coupling reaction of an aryllithium and a haloarene. The reactants are cheap, commercially available, and the reaction could easily be transposed on large scale. During this study, we evidenced a new direct nucleophilic aromatic substitution pathway for this coupling reaction. In the second part, we developped a new thiolating agent of aromatic compounds by a Friedel-Crafts type reaction with an activated sulfoxyde. This methodology has been extended to the solid phase for the synthesis of a polystyrene thiol resin. In the last part, we studied an original synthesis, that gives easily acces in a few steps to (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine, a non natural aminoacid that possess very interesting antidiabetic activity. Two strategies were involved. Firstly, we studied an enantioselective epoxyde opening reaction by an anion derived from several amino-acids. Secondly, we considered an asymetric hydrogenation procedure of an achiral precursor of 4-hydroxy-isoleucine. Eventually, we were interested in the synthesis of a novel diamine that could easily be used as a ligand for asymmetric catalysis.
Abstract FR:
De nos jours, la mise au point de nouvelles réactions en chimie, ainsi que le développement de synthèses totales de produits naturels contituent un axe de recherche prioritaire dans le but de concevoir de nouvelles molécules à activité biologique. Ces méthodes de synthèse doivent être simples, efficaces et facilement transposables à grande échelle, tout en étant respectueuses de l'environnement. Dans le premier chapitre de ce mémoire, nous avons développé une méthode originale de synthèse de structures biaryles par couplage non catalysé entre un anion arylique et un halogénure d'aryle. Contrairement aux synthèses de structures biaryles les plus couramment utilisées, celle-ci nécessite des réactifs peu chers, faciles d'accès et peut aisément être réalisée à l'échelle industrielle. Cette étude nous a permis de mettre en évidence un nouveau mécanisme de substitution nucléophile aromatique directe. Le second chapitre repose sur le développement d'un nouveau réactif de thiolation, de dérivés aromatiques non fonctionnalisés par une réaction de type Friedel-Crafts avec un sulfoxyde activé. Cette réaction a ensuite été étendue à la phase solide dans le but de synthétiser une résine polystyrène thiol à partir d'une résine polystyrène non fonctionnalisée. Le troisième chapitre décrit la mise au point d'une synthèse originale donnant accès, en un nombre minimum d'étapes à la (2S,3R,4S)-4-hydroxy-isoleucine, dont les remarquables propriétés antidiabétiques ont été récemment mises en évidence. Deux voies de synthèse ont été envisagées. Dans un premier temps, nous avons étudié une réaction d'ouverture énantiosélective d'un époxyde par un anion dérivé d'un acide aminé. Dans un deuxième temps, une réaction de réduction asymétrique d'un précurseur achiral de la 4-hydroxy-isoleucine a été étudié. Nous avons enfin entrepris la synthèse d'une nouvelle diamine pouvant être utilisées en catalyse asymétrique.