Vectorisation d'antibiotiques par des sidérophores et synthèse d'inhibiteurs potentiels de l'assimilation du fer chez Pseudomonas aeruginosa et Burkholderia cepacia
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Abstract EN:
The pyochelin is a common siderophore of Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia , two pathogenic Gram negative bacteria responsible for severe infections in the case of cystic fibrosis affected patients. The pyochelin-dependant iron uptake, involving several proteins like its specific receptor FptA, is a promising target to develop new antibiotic strategies. In this context, we synthesized a pyochelin analog, functionalized on the N3" position, which binds to the FptA receptor and efficiently promotes iron uptake using the pyochelin-dependant iron uptake. The functionalized pyochelin was then conjugated to fluoroquinolone antibiotics in a Trojan horse prodrug strategy. Despite a lower biological activity compared to the antibiotics tested alone, the synthesis of conjugates between the N3" functionalized pyochelin and the 4-nitro-2,1,3-benzoxadiazole (NBD) fluorophore proved that our synthetic siderophore analogue is able to efficiently transport a xenobiotic molecule using the pyochelin-dependant iron uptake system. In parallel, we designed potential inhibitors of FptA receptor. Several molecules were able to efficiently bind to the target receptor without inhibiting the iron uptake. Nevertheless, these molecules brought invaluable information on the structure-activity relationships between the siderophore and its specific outer membrane receptor. In this context, the synthesis of enantiopyochelin, a siderophore produced by Pseudomonas fluorescens, brought new insights on the structural basis underlying the high stereospecificity of the FptA receptor binding site.
Abstract FR:
La pyochéline est un siderophore commun à Pseudomonas aeruginosa et Burkholderia cepacia, bactéries responsables d’infections graves chez les patients atteints de mucoviscidose. Le système d’assimilation du fer pyochéline-dépendant, faisant intervenir plusieurs protéines dont son récepteur spécifique FptA, est une cible de choix dans le cadre de nouvelles stratégies antibiotiques. Dans ce contexte, nous avons synthétisé une pyochéline fonctionnalisée en position N3" qui se lie au récepteur FptA et transporte le fer en utilisant la voie de transport pyochéline-dépendante. Dans une stratégie prodrogue de type « cheval de Troie », cette pyochéline fonctionnalisée a ensuite été utilisée comme motif d’adressage d'antibiotiques de la famille des fluoroquinolones. Malgré une activité moindre que l’antibiotique testé seul, la synthèse de conjugués entre la pyochéline fonctionnalisée et le groupement fluorescent 4-nitro-2,1,3-benzoxadiazole (NBD) a montré que la pyochéline synthétique est capable de vectoriser efficacement un xénobiotique en utilisant le système de transport du fer pyochéline-dépendant. En parallèle, nous avons conçu des inhibiteurs potentiels de la protéine membranaire FptA. Plusieurs de ces composés se lient fortement à la protéine cible mais sans parvenir à inhiber le transport du fer. Ces molécules ont cependant permis d’améliorer nos connaissances sur les relations structure-activité liant la pyochéline à son récepteur de membrane externe, notamment grâce à la synthèse de l’énantiopyochéline, un sidérophore de Pseudomonas fluorescens, qui a mis en évidence les fondements structuraux de la stéréospécificité de reconnaissance du récepteur FptA.