Etude de la dienophilie des benzofurannes et indoles. Application à la synthèse d’analogues de la galanthamine
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Abstract EN:
The Diels-Alder approach is a very convergent way of assembling heterocycles rapidly and stereoselectively. Because of their aromaticity, the electron-rich benzofurans and indoles have not been used very often as dienophiles in normal electron demand [4+2] cycloaddition. We have shown that, when properly substituted by electron withdrawing group in position 3, benzofurans can lead to desaromatised tricyclic cycloadducts featuring a quaternary carbon at ring junction and a cis stereochemistry. These oxygenated skeletons possess a framework common to Opium and Amaryllidaceae alkaloids, galanthamine, used in Alzheimer’s disease treatment, has been selected as a potential molecular target for the application of this approach. In order to develop this synthetic methodology, the influence of various substituents on the aromatic benzofuran ring was studied as well as the activation mode, thermal, hyperbaric and/or by Lewis acid. The cycloaddition reaction was optimized and the results gathered so far allow to envision total synthesis of galanthamine. The possibility of reaching the nitrogenated analogue azagalanthamine throught a similar approach using indoles was also considered. An intramolecular cycloaddition was envisaged and optimization of the synthesis of several substrates was carried out. The target tetracyclic adducts are similar to Büchi’s ketone, a key intermediate in the preparation Aspidosperma and Strychnos alkaloids.
Abstract FR:
La réaction de Diels-Alder fait partie des moyens convergents pour assembler des hétérocycles de façon efficace et stéréosélective. Du fait de leur caractère aromatique riche en électrons, les benzofurannes et les indoles sont rarement utilisés en tant que diénophiles en réaction de cycloaddition [4+2] à demande électronique normale. Néanmoins, nous avons montré que, si les substrats benzofuranniques étaient correctement substitués par un groupement électroattracteur en position 3, la réaction conduit à un cycloadduit tricyclique désaromatisé portant un carbone quaternaire en jonction de cycle et une stéréochimie cis. Cet intermédiaire synthétique oxygéné présente un motif structural commun aux alcaloïdes d’Opiacées et d’Amaryllidacées, notamment la galanthamine utilisée actuellement dans le cadre du traitement de la maladie d’Alzheimer. Dans le but de mettre au point cette méthodologie de synthèse, différentes substitutions du noyau aromatique et plusieurs méthodes d’activation de la réaction de Diels-Alder, thermique, hyperbare et/ou acidocatalysées, ont été expérimentées. Le développement de cette méthodologie permet à présent d’envisager la suite de la synthèse totale de la galanthamine. Son analogue azoté, l’azagalanthamine, pourrait être accessible de manière analogue en utilisant une réaction de Diels-Alder à partir d’indoles. Dans ce contexte, nous avons envisagé une réaction intramoléculaire et avons optimisé les substituants des parties diénique et diénophilique. Les cycloadduits tétracycliques cibles sont des analogues de la cétone de Büchi, intermédiaire-clé dans la synthèse d’alcaloïdes de type Aspidosperma et Strychnos.