Synthèse d'analogues des nikkomycines : vers une nouvelle famille d'antifongiques
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Nikkomycins are naturally occurring compounds showing antifungal activity. In the present manuscript, we report on new approaches directed toward the total synthesis of nikkomycin B. A protected derivative of nikkomycin nucleosidic aminoacid (UPOC) has been synthesized from uridine via diastereoselective formation of an α-trichloromethyl carbinol and two approaches toward the preparation of N-terminal amino acid moiety of nikkomycin B based on organocatalysis has been developed. Moreover, a range of simplified nikkomycin analogs has been synthesized and their biological activity as chitin synthase inhibitor has been tested. Among them, a family of compounds based on a pyrazole scaffold showed a moderate and non-competitive inhibition. Finally, a new methodology for the synthesis of α-trichloromethyl carbinol has been developed. It relies on the addition of TMSCCI3 on carbonyl compound catalyzed by Lewis acid in the presence of DMSO.
Abstract FR:
Les nikkomycines sont des molécules naturelles possédant des propriétés antifongiques. Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent de nouvelles approches vers la synthèse totale de la nikkomycine B. L’aminoacide nucléosidique des nikkomycines a été synthétisé, sous forme totalement protégée, via la formation diastéréosélective d’un α-trichlorométhyl carbinol. Deux approches vers l’aminoacide peptidique de la nikkomycine B utilisant l’organocatalyse pour introduire les centres asymétriques ont été développées. De plus, des analogues simplifiés des nikkomycines ont été synthétisés et leur activité biologique en tant qu’inhibiteur de la chitine synthétase évaluée. Parmi eux, une famille de composés basés sur un squelette pyrazole présente une inhibition modeste et de type non-compétitive. Une nouvelle méthodologie de synthèse des α-trichlorométhyl carbinols reposant sur l’addition de TMSCCI3 sur les carbonyles catalysés par les acides de Lewis a été développée.