New approaches to functionalized dihydropyridines and application in cycloaddition
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Abstract EN:
Nitrogen containing ring systems are key structural elements in a vast array of natural products as well as in a large class of biologically active natural products, being also often embedded within scaffolds recognized as privileged structures by medicinal chemists. Accordingly, new efficient and stereoselective (when possible) routes to these derivatives are of widespread interest. Among the approaches to these compounds, the organocatalyzed asymmetric multicomponent reaction has emerged as a powerful tool. Nowadays, organocatalysis is a powerful tool in enantioselective synthesis. These catalysts do not contain any metals; they are stable under a large set of reaction conditions and are moisture insensitive. In this thesis, we report our latest developments on the synthesis of non symmetrical dihydropyridines via a reaction between α,β-unsaturated aldehydes and enaminoesters. As catalysts, we used proline type derivatives and chiral phosphate salts. In this work, we demonstrated that 1,4- and 1,2-dihydropyridines could be prepared in good yields, moderate to high regio- and stereoselectivities. The scope and limitation of this process were also defined. Then, the DHPs were engaged in cycloaddition reactions to synthesize functionalized piperidines. With such sequence, we endeavoured to control all the stereogenic centres through highly diastereoselective transformations. DHPs were studied in cycloaddition reactions as dienophiles or dienes under thermal, high pressure, microwave activation or Lewis acid catalysis. The electron-rich dienophilicity of DHPs has been proven in the presence of acrolein, acting as an heterodiene, and MacMillan organocatalyst. A stepwise mechanism is proposed to account for the formation of the adducts. This new type of reactivity opens the way to new functionalization and new types of polycyclic compounds.
Abstract FR:
Les systèmes cycliques incorporant des azotes sont des éléments clés d’une vaste gamme de composés naturels biologiquement actifs, et sont également souvent intégrés dans des structures privilégiées par les chimistes médicinaux. Par conséquent, de nouvelles voies de synthèse rapides et stéréosélectives permettant d’accéder à ces dérivés font l’objet d’un intérêt croissant. Parmi les différentes approches pour atteindre ces composés, la réaction d’organocatalyse asymétrique à plusieurs composants s’est révélée être un outil puissant. Les organocatalyseurs ne contiennent pas de métaux, sont stables dans une large gamme de conditions réactionnelles et sont insensibles à l'humidité. Dans cette thèse, nous présentons nos derniers développements sur la synthèse des dihydropyridines asymétriques par une réaction entre des aldéhydes α,β-insaturés et des enaminoesters. Les catalyseurs employés dans ces réactions sont des dérivés de type proline et des sels de phosphate chiraux. Dans ce travail, nous avons démontré que les 1,4- et les 1,2-dihydropyridines pouvaient être préparées avec de bons rendements, et des régio- et stéréosélectivités allant de moyennes à hautes. L’étendue et les limites de ce processus ont également été définies. Les DHP ont ensuite été engagées dans des réactions de cycloaddition visant à synthétiser des piperidines fonctionnalisées. Nous nous sommes efforcés de contrôler l’ensemble des centres stéréogéniques à travers des transformations diastéréosélectives. Les DHP ont été étudiées en tant que diènes ou diénophiles sous activation thermique, à haute pression, par micro-ondes ou par catalyse avec des acides de Lewis. La richesse électronique des DHP a été montrée en présence d'acroléine, agissant comme un heterodiene, et de l’organocatalyseur de MacMillan. Un mécanisme multiétape a été proposé pour expliquer la formation de produits d'addition. Ce nouveau type de réactivité ouvre la voie à de nouvelles méthodes de fonctionnalisation et de synthèse de composés polycycliques.