Synthèse de nouveaux réactivateurs de l'acétylcholinestérase empoisonnée par des agents organophosphorés
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Abstract EN:
Organophosphorous nerve agets are covalent and irreversible binders of acetylcholinesterase (AChE). The inhibition of this enzyme increases the amount of acetylcholine in the nervous system and can lead the intoxicated people to death in the worse cases. Despite an international convention ratified in Paris in 1993, prohibiting the use of nerve agents as chemical weapons, the threat of chemical strikes using these compounds has to be considered. Generally, AChE reactivators, aimed at reactivating the inhibited enzyme, are derived from mono- or bis-pyridinium aldoxime structures, but they suffer from several drawbacks. Most of them are unable to cross the blood brain barrier, and consequently, are ineffective in order to reactivate inhibited AChE in the central nervous system. For these reasons, research teams are studying the development of new molecules able to cross the BBB. During this PhD work, some new reactivators bearing a reactivating function and a ligand of the enzyme have been synthesized and tested for the reactivation of VX and tabun-inhibited human AChE. Our synthetic efforts were focused on the synthesis of uncharged reactivators able to cross the BBB in order to reactivate inhibited AChE. Among all the compounds synthesized, some of them afford equal or better reactivation efficiency than the common used pyridinium aldoximes.
Abstract FR:
Les neurotoxiques organophosphorés sont des inhibiteurs irréversibles de l'acétylcholinestérase (AChE), une enzyme clé entrant en jeu dans la transmission nerveuse. Dans les cas les plus graves, une intoxication avec ces agents peut aboutir à la mort des personnes empoisonnées. Malgré le fait que leur utilisation en tant qu'arme chimique soit interdite par une convention internationale ratifiée à Paris en 1993, les récents évènements survenus aux Etats-Unis en 2001 ont ranimé les craintes d'une attaque terroriste. Jusqu'il y a peu de temps, les structures les plus étudiées en tant que réactivateurs pour réactiver l'enzyme inhibée par les neurotoxiques organophosphorés étaient les mono- ou bis-pyridinium aldoximes. Mais leurs nombreux défauts, et parmi eux, leur incapacité à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) et à réactiver efficacement les AChEs du système nerveux central, ont progressivement amené les équipes de recherche travaillant sur ce sujet à s'intéresser à de nouvelles molécules. Au cours de cette thèse, des réactivateurs comportant un ligand de l'enzyme et une fonction réactivatrice ont été synthétisés et testés dans le cadre dela réactivation de l'acétylcholinestérase humaine empoisonnée par le VX et le tabun. Des efforts importants ont été déployés afin de concevoir des molécules non-chargées (contrairement aux pyridinium aldoximes) susceptibles de mieux traverser la BHE. Parmi les dimères synthétisés, certains possèdent des performances de réactivation similaires, voire meilleures que les oximes couramment utilisées.