Synthèse de cyclopentènes et d'époxydiynes fonctionnalisés, vers la synthèse de diènediynes naturels
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Dienediynes consist in a series of natural compounds exhibiting similar structures and antitumor and antibiotic activites. One of these compounds, neocarzinostatin (NCS), a protein stabilized compound, was extensively studied for its antitumor properties and even applied to clinical use. Due to its unstability, only a single synthesis has so far been achieved. Another dienediyne, N1999-A2, structurally similar to NCS, exhibit similar antibiotic activities and was synthesized twice. This work deals with the total synthesis of both natural compounds according to a strategy that relies on the final formation of the dienediyne core by successive cross-coupling of two fragments: a cyclopentane fragment (CyP) and an epoxydiyne fragment (EdY). The synthesis of the CyP fragment was studied and several key reactions were specifically developed, such as the Baylis-Hillman reaction or the stereocontrolled formation of Z vinyl triflate from a keto-aldehyde. The latter reaction was extended to several β-dicarbonylated systems and to keto-sulfones and keto-phosphonates with a full Z control of the so-formed vinyl triflate. The synthesis of the EdY fragment was performed following a new sequence including a new reaction i. E. Oxirane anion acylation and diastereoselective reduction of the so-formed α,β-epoxyketone. Asymmetric versions of both CyP and EdY syntheses were achieved, based on enzymatic resolution strategy. Furthermore, preliminary results were obtained for the cross-coupling of CyP and EdY fragments precursors.
Abstract FR:
Les diènediynes sont une famille de substances naturelles aux propriétés biologiques d’intérêt clinique, essentiellement des activités antitumorales ou antibiotiques. Parmi cette famille s’est particulièrement démarqué la néocarzinostatine (NCS), utilisée en clinique pour traiter essentiellement les cancers du foie. Le chromophore de la NCS est une molécule hautement réactive stabilisée par une protéine à l’état naturel, qui n’a, à ce jour, fait l’objet que d’une seule synthèse totale. La N1999-A2 possède une structure fort similaire et a fait l’objet de deux synthèses totales. Ce travail traite de la synthèse de ces deux composés selon une stratégie reposant sur la formation finale du cycle diènediyne par couplages successifs de deux fragments de complexité équivalente : un fragment cyclopentanique (CyP) et un fragment époxydiyne (EdY). La synthèse du fragment CyP a été étudiée et certains points clés de la synthèse telles que la réaction de Baylis-Hillman ou la formation stéréosélective d’éthers d’énols de triflate à partir d’un céto-aldéhyde ont été développés. Cette réaction a été étendue à d’autres systèmes β-dicarbonylés ainsi qu’aux céto-sulfones et céto-phosphonates avec un contrôle total de la stéréochimie Z du triflate de vinyle formé. La synthèse du fragment EdY a également été réalisée impliquant notamment l’addition d’un anion oxiranique sur un carbonyle ainsi que la réduction diastéréosélective de l’α,β-époxycétone ainsi formée. Une version asymétrique de la synthèse des fragments CyP et EdY a été réalisée suivant une stratégie de résolution enzymatique. Des essais préliminaires de couplage de précurseurs des fragments CyP et EdY ont été effectués.