Bio-inspired formal synthesis of the antitubercular hirsutellones & Biomimetic synthetic studies toward the respiratory chain inhibitors aurachins
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Les hirsutellones sont des polycétides fongiques possédant une structure intéressante avec un noyau decahydrofluorène (tricycliques) et un macrocycle particulièrement contraint à 12- ou 13- chaînons. S'inspirant d'une hypothèse de biosynthèse sur le squelette des hirsutellones, nous avons envisagé une stratégie biomimétique pour la synthèse totale de l'hirsutellone B, par l'intermédiaire d'un précurseur polyinsaturé linéaire. Dans cette thèse, nous décrirons la synthèse de plusieurs acides tétramiques et polyènes linéaires intermédiaires, ainsi que les tentatives de leur couplage et de macrocyclisation. En outre, grâce à un précurseur polyène linéaire porteur de groupes fonctionnels nucléophile et électrophile, nous présenterons la cyclisation électrophile biomimétique suivie d'une réaction IMDA vers le noyau tricyclique de hirsutellone B, et donc la réalisation d'une synthèse totale formelle des hirsutellones A, B et C. Dans le cadre de la recherche de composés biologiquement actifs, des alcaloïdes inhibiteurs de la chaîne respiratoire, les aurachines de type isoprénoïde-quinoléine, ont attiré notre attention pour réaliser leur synthèse qui a été inspiré par une autre hypothèse biosynthétique. Par conséquent, la première synthèse totale de l'aurachine D et de ses analogues de chaîne ou de cycle aromatique sera présentée. Une cascade d'ouverture d'époxyde suite à une hydrogénation sera décrite vers la synthèse d'analogues de l'aurachine H. Une nouvelle hypothèse de biosynthèse sera également présentée de l’aurachine C au B. Enfin, leurs activités biologiques ont été extensivement étudiées par nos collaborateurs et seront résumées.
Abstract FR:
Hirsutellones are fungal polyketides with beautiful structures including a decahydrofluorene (tricyclic) core and a highly strained 12- or 13-membered macrocycle. Inspired by a biosynthetic hypothesis concerning their skeletons, we envisaged a biomimetic strategy for the total synthesis of hirsutellone B, via a coupling and a cascade cyclization from a tetramic acid moiety and a linear polyunsaturated precursor. In this dissertation, we will describe the synthesis of several tetramic acids and linear polyene building blocks, as well as the attempts on their coupling and macrocyclization. Furthermore, through a designed linear polyene precursor with both nucleophilic and electrophilic functional groups, we will present the biomimetic electrophilic cyclization followed by an IMDA reaction towards the tricyclic core of hirsutellone B and thus the achievement of the formal total synthesis of hirsutellones A, B and C. In the context of searching for biologically active compounds, the respiratory chain inhibitory isoprenoid quinoline alkaloids aurachins captured our attention for their synthesis, which was inspired by another biosynthetic hypothesis. Therefore, as an international collaboration project, the first total synthesis of the natural product aurachin D and its analogues with chain length or aromatic cycle variations will be presented, using a key Conrad-Limpach process. An interesting reductive epoxide-opening cascade will be described towards the synthesis of aurachin H analogues. A new biosynthetic hypothesis will also be presented from aurachin C to B. Furthermore, their biological activity was extensively studied by our collaborators and will be summarized.