Abstract FR:

A ce jour, malgré quelques traitements symptomatiques, il n’y a aucun médicament capable de guérir ou même de stopper la progression de la maladie d’Alzheimer. Parmi les différentes approches pour le développement de traitements curatifs, les agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 sont récemment apparus comme des composés prometteurs. Les récents travaux réalisés au CERMN (Caen) ont permis de synthétiser des ligands des récepteurs 5-HT4 en séries (aza)phénanthridines, dont certains composés présentaient des affinités nanomolaires. A partir de ces résultats, nous avons développé de nouveaux ligands tricycliques contenant un cycle diazinique afin d’améliorer leur affinité et leur sélectivité vis à vis des récepteurs 5-HT4. Nos ligands ont été préparés à partir des diazino[c](iso)quinolinones correspondantes. Pour la synthèse de ces précurseurs, deux méthodologies impliquant un couplage pallado-catalysé (Suzuki ou Stille) et une cyclisation anionique, ont été développées. Ainsi, 20 composés ont été obtenus dans les trois séries diaziniques et évalués sur les récepteurs 5-HT4. Les dérivés pyrazino[2,3-c]isoquinoléines ont montré des affinités subnanomolaires pour les récepteurs  5-HT4 et les meilleurs composés se sont révélés être sélectifs. Une évaluation du profil fonctionnel a montré qu’ils agissaient comme des antagonistes, ce qui empêche leur utilisation potentielle comme traitement curatif de la maladie d'Alzheimer. Parmi les meilleurs composés, un ligand iodé présentant une bonne affinité et sélectivité pour les récepteurs 5-HT4 a été radiomarqué avec 125I et a montré des résultats prometteurs pour l’imagerie TEMP