Préparation de phosphinates difluorés, isostères des diesters de phosphate. Application à la synthèse de dinucléotides modifiés
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Abstract EN:
Antisense strategy and small interfering RNAs use modified oligonucleotides (MONs) which specifically recognize and bind ti mRNA strands to modulate genes expressions. To enhance oligonucleotide drug properties, one important strategy is the replacement of the phosphate group by isosters. This PhD work aimed at developing a strategy to obtain a new, essentially non-hydrolysable difluorophosphinyle unit, to replace the diesterified phosphate group. First, a methodology involving thionylated analogues was developed on model substrate. These hitherto unreported compounds are more stable under alkylation conditions. Conversion of phosphinothioyle group delivered successfully the desired difluorophosphinates. The requisite furanosyles units were prepared and the above strategy was applied to generate a fully protected 3,5-bisfuranosyl difluorinated phosphinate. Stereocontroled glycosylation with thymine reactant led to the dinucleotide analogue. Calculation studies highlighted the isosteric potential of difluorophosphinate linkage, as new analogue of diesterified phoshate group.
Abstract FR:
Les oligonucléotides modifiés (ONMs) constituent une classe d'agents thérapeutiques potentiels capables de réguler sélectivement l'expression d'un gène, selon les processus d'ARN interférent ou d'anti-sens. Ainsi, pour améliorer leur comportement en milieu physiologique, il est possible de remplacer le lien phosphate par un isostère. Ce travail de thèse propose ainsi l'étude d'un nouveau motif difluorophosphinyle, complètement non-hydrolysable, en remplacement du groupe phosphate. Dans une première partie, une voie d'accès originale aux difluoro-H-phosphinothioates a été mise au point sur un substrat modèle. Ces composés soufrés se sont avérés plus stables que leurs analogues oxygénés dans les conditions de P-alkylation. Par la suite, les difluorophosphinates ont été obtenus avec succès par une réaction de Mickaelis-Becker. Une oxydation de ceux-ci a permis l'obtention des difluorophosphinates correspondants. La synthèse de deux partenaires furanosiques est ensuite réalisée afin d'accéder, par cette stratégie, à un dérivé bis-furanosique comprenant un lien difluorophosphinate. L'introduction stéréocontrôlée de deux thymines a finalement permis d'accéder à un analogue de dinucléotide, précurseur d'ONM. L'étude conformationnelle par modélisation a mis en évidence le potentiel isostérique de la fonction difluorophosphinate, en tant qu'analogue de phosphate.