Synthèse d'indolobenzazépinones par des réactions de couplages catalysées au palladium et des réactions multicomposants : pharmacomodulation, propriétés antimitotiques et antitumorales. Aminohydroxylation d'indoles catalysée par des complexes de rhodium
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
This manuscript describes the synthesis of indolobenzazepinone analogues, the study of their cytotoxic and antimitotic properties and the development of a rhodium complex-catalyzed 2,3-aminohydroxylation of indoles. The first part of this work deals with the preparation of indolobenzazepinones using two palladium catalyzed coupling reactions. The first one implicates an intermolecular Suzuki-Miyaura cross-coupling between 3-iodoindole and N-Boc-α-alkylbenzylamine boronic acids. The second is an intramolecular direct arylation allowing formation of the biaryl bond. Cytotoxic and antimitotic activities of these compounds were evaluated. The most active compounds also showed in vitro antivascular and antiangiogenic properties. The second part describes access to indolob enzazepinones and isomeric paullone analogues having exocyclic amide groups by application of the Ugi four component reaction to a bifunctional aldehyde-acide. Cytotoxic and antimitotic activities of all synthesized compounds were evaluated. Finally, rhodium catalyzed nitrene transfer using hypervalent iodine reagents and oxygenated nucleophiles was studied and shown to allow aminohydroxylation of indoles. Application of optimized experimental conditions allowed efficient synthesis of 2,3-aminohydroxylindolines with a trans stereochemistry using methanol or a cis strereochemistry using carboxylic acids.
Abstract FR:
Cette thèse décrit la synthèse d'indolobenzazépinones, l'étude de leur propriétés cytotoxiques et antimitotiques et le développement d'une réaction de 2,3-aminohydroxylation d'indoles catalysée par des complexes de rhodium. La première partie de ce manuscrit s'articule autour de la préparation d'indolobenzazépinones par deux réactions de couplages catalysés au palladium. La première réaction mise en jeu a été un couplage intermoléculaire de Suzuki-Miyaura entre un indole iodé en position C-3 et un acide o-boronique dérivé des N-Boc-α-alkylbenzylamines. La seconde méthode a impliqué une réaction d'arylation intramoléculaire pour former la liaison biaryle. L'activité cytotoxique et l'inhibition de l'assemblage de la tibuline de toutes les molécules synthétisées ont été mesurées. Les molécules les plus actives ont également démontré des effets anti-vasculaires et anti-angiogéniques. La seconde partie présente les résultats obtenus en appliquant la réaction multicomposants de Ugi à un substrat aldéhyde-acide carboxylique pour obtenir des indolobenzazépinones et des isomères de paullones. De même, l'activité cytotoxique et l'inhibition de l'assemblage de la tubuline de toutes les molécules synthétisées ont été évaluées. Enfin, le transfert de nitrène catalysé par des complexes de rhodium et médié par des réactifs de l'iode hypervalent en présence de nucléophiles oxygénés a été étudié dans le cadre de réactions d'aminohydroxylation d'indoles. L'application des conditions expérimentales optimisées à permis d'aboutir efficacement à des indolines 2,3-aminohydroxylées de stéréochimie trans lors de l'utilisation de methanol ou cis lors de l'utilisation d'acides carboxyliques.