Abstract FR:

La découverte de molécules biologiquement actives ayant une affinité pour une biomolécule cible repose essentiellement sur la chimie combinatoire et le de novo design. Depuis une dizaine d'années, une nouvelle méthode nommée chimie combinatoire dynamique s'est développée: I'utilisation des biomolécules comme matrices pour favoriser directement la formation de molécules complémentaires à partir de "briques élémentaires". Les travaux réalisés lors de cette thèse ont permis d'explorer certains aspects de cette technique. Dans un premier temps, nous avons mis au point des réactions de condensation équilibrées entre aldéhydes et amines pouvant se dérouler dans des conditions compatibles avec des molécules biologiques. Ceci a pu être obtenu en utilisant des amines particulières: des hydrazines dont les substituants sont des groupements électro-attracteurs qui permettent d'activer les imines formées et de faciliter leur hydrolyse à pH 7. L'équilibre de la réaction est donc fortement déplacé en faveur des produits et rapidement atteint. Nous avons ensuite exploité ces résultats pour élaborer un analogue synthétique de l'ADN susceptible de se répliquer de façon non enzymatique en présence d'un brin matrice. Le système est composé d'un brin portant des sites abasiques aldéhydiques sur lesquels peuvent réagir de façon réversible des amino-bases. La force motrice du système repose sur la reconnaissance entre les bases nucléotidiques. Des erreurs de réplications peuvent être corrigées du fait de la réversibilité des réactions. Finalement, nous avons montré que les interactions mises en jeu entre les "briques élémentaires" et la cible biologique pouvaient non seulement être utilisées dans des conditions thermodynamiques mais aussi cinétiques. Pour ce faire, nous avons établi que le site actif de l'anhydrase carbonique permettait d'induire la formation spécifique et irréversible de son meilleur inhibiteur.