Réaction des nitrones avec des pyrroles : accès à des N-hydroxylamines chirales. Applications à la synthèse d'acides alpha aminés
Institution:
Université Joseph Fourier (Grenoble)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The chemistry of pyrrole and its derivatives is of great interest due to their abundance in many natural and biologically active compounds. The development of new methods to access to functionalized heterocyclic compounds is therefore a promising area. In this context, we have developed a method, in which pyrroles are added onto nitrones in the presence of hydrogen chloride. According to the experimental procedure, either pyrrolic N benzylhydroxylamines or 2,2’ bispyrrolylalkanes could be selectively and efficiently produced. In order to obtain chiral pyrrolic N benzylhydroxylamines, a stereoselective version of this reaction has been developed. Asymmetric inductions from chiral nitrones allow the access to pyrrolic N hydroxylamines with high levels of diastereoselectivities and good yields. The use of a glyoxylate based cyclic chiral nitrone leads to two enantio‐enriched non natural alpha amino acids, the 2’ and 3’ pyrrolylglycines in 22% and 50% overall yield respectively. Moreover, this method has been successfully applied to the total synthesis of Penmacric Acid, a natural product isolated from the seeds of Pentaclethra macrophylla, a leguminous tree, in 11 steps and 17% overall yield. Finally, the results of several biological assays have been performed. The properties as inhibitory of NorA efflux pump and anti‐angiogenic, as well as the activity on the microtubular cytoskeleton are presented.
Abstract FR:
Le noyau pyrrole est présent dans de nombreux produits naturels ainsi que dans des composés bio actifs. Le développement de méthodologies permettant la fonctionnalisation de cet hétéroaromatique s’avère donc un domaine de recherche particulièrement attractif. Dans ce contexte, nous avons mis au point une nouvelle méthode dans laquelle des pyrroles réagissent avec des nitrones en présence de chlorure d’hydrogène. Elle permet, selon les conditions expérimentales, d’accéder sélectivement et efficacement, soit à des N benzylhydroxylamines pyrroliques, soit à des 2,2’ bispyrrolylalcanes. Dans le but d’obtenir les N benzylhydroxylamines pyrroliques sous forme énantiopure, une version asymétrique de cette réaction a été développée à partir de nitrones chirales. Les produits sont isolés avec de bonnes diastéréosélectivités et de bons rendements. L’emploi d’une nitrone cyclique dérivée de glyoxylate a permis la synthèse de deux acides alpha aminés non naturels énantiomériquement enrichis en quatre étapes, la 2’ et la 3’ pyrrolylglycine, respectivement avec 22% et 50% de rendement global. Par ailleurs, cette méthodologie a été appliquée avec succès à la synthèse totale de l’Acide Penmacrique, un composé naturel isolé d’une légumineuse, Pentaclethra macrophylla, en 11 étapes avec un rendement global de 17%. L’évaluation des activités biologiques, en tant qu’anti‐angiogéniques et antibactériens, ainsi que l’activité sur le cytosquelette microtubulaire de plusieurs composés issus de ce travail sont présentées.