Synthèse et évaluation pharmacologique de nouvelles molécules interagissant avec le récepteur sensible au calcium
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The CaSR is a seven-transmembrane domain G protein coupled receptor, identified in the early 90's. It constitutes a new therapeutic target in the treatment of diseases characterized by a hypo- or hyperendocrine function (parathyroid) or by an unbalanced calcium homeostasis, and particularly in the treatment of osteoporosis. We present here the synthesis and pharmacological evaluation of new families of compounds having either calcimimetic or calcilytic activities. Starting from an N1-arylalkyl-N2-arylsulfonyl-phenylpropane-diamine type calcimimetic compound developed in our laboratory, many structural modifications were studied (length of the carbon chains, isosteric groups) that led to compounds with similar activities. However, by imposing conformational restrictions to this molecule, more potent calcimimetic compounds of indole type were obtained, as well as calcilytic compounds of the trans-cyclohexane-1,2-diamine type. The synthetic route to these diverse diamines made use of the chemistry of aziridines, and particularly the copper-catalysed aziridination of olefins by direct nitrene transfer. This strategy allowed the introduction of the different structural modifications by varying the relevant olefin, the protecting group for the aziridine, and the nucleophile employed in the aziridine ring opening reaction. Finally, with the aim of improving the affinity of our ligands for the receptor and developing more powerful calcilytics, their structure was further rigidified by attempting to prepare the indolobenzazepine analogues. Two different pathways were used, starting from indole-2-carboxylic acid derivatives: an intramolecular Heck-type reaction or an intermolecular Suzuki coupling. The latter method of arylation of indoles at position 3 proved to be highly efficient and was selected as the route for reaching our goal.
Abstract FR:
Le CaSR est un récepteur transmembranaire couplé à une protéine G connu depuis le début des années 90. Il constitue une cible thérapeutique nouvelle dans le traitement de pathologies caractérisées par un fonctionnement hypo- ou hyperendocrinien (parathyroi͏̈de) ou par un déséquilibre de l'homéostasie calcique, et en particulier dans le traitement de l'ostéoporose. Nous présentons ici la synthèse et l'évaluation pharmacologique de nouvelles familles de composés, présentant des activités soit calcimimétiques, soit calcilytiques. Au départ d'un composé calcimimétique de type N1-arylalkyl-N2-arylsulfonyl-phénylpropane-diamine issu du laboratoire, diverses modifications structurales ont été apportées (taille du squelette, groupements isostères) qui ont conduit à des composés d'activité comparable à celle du composé de référence. Par contre, en imposant certaines restrictions conformationnelles, des composés calcimimétiques plus efficaces de type indolique ont pu être obtenus ainsi que des composés aux propriétés calcilytiques, de type trans-cyclohexane-1,2-diamines. La voie de synthèse des diverses diamines préparées utilise la chimie des aziridines, et en particulier la réaction d'aziridination d'oléfines par transfert direct de nitrènes. Cette stratégie permet d'introduire les diverses modifications structurales en choisissant l'oléfine de départ, le groupement protecteur de l'aziridine, et le nucléophile employé dans la réaction d'ouverture de l'aziridine. Enfin, dans le but d'améliorer l'affinité des ligands pour le récepteur en rigidifiant davantage leur structure, et dans l'espoir d'obtenir des calcilytiques puissants, la synthèse de composés de type indolobenzazépines a été envisagée à partir de dérivés de l'acide indole-2-carboxylique selon deux voies: réaction de Heck intramoléculaire ou couplage de Suzuki intermoléculaire. Cette dernière méthode d'arylation d'indoles en position 3 s'est révélée efficace et prometteuse pour atteindre l'objectif fixé.