Approche de la synthèse des acides triterpéniques tétracycliques antibiotiques à partir d'acides biliaires
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In this work, the construction of two structural features common to a large number of tetracyclic triterpenic acids, including those which have definite antibiotic activity, is described. In the first part, a fairly reliable method of introduction of a 14 alpha methyl group associated with an 8 (9) -double bond and a 15-keto function is studied. The starting material is cholic acid, easily converted into apocholic acid. Two other approaches have also been studied, with limited success. The synthetic pathway used either an epoxide ring opening by dimethyl copper lithium or a cleavage of a cyclopropane ring. In the second part, the introduction of a 4, 4 dimethyl group on bile esters derivatives, and their transformation into 4, 4 dimethyl compounds of the 5 alpha or 5 beta series are described. In particular, catalytic hydrogenation of the 5(6)-double bond was carefully studied. Furthermore, circular dichroism combined with a conformatial analysis of the 4,4 dimethyl compounds obtained in both series, with the help of Allinger’s force field method provides an answer to the controversial point of the conformation of ring A in these two series. A great lot of spectroscopic data is also given.
Abstract FR:
Dans ce travail, la construction de deux motifs structuraux communs à un grand nombre d'acides triterpéniques tétracycliques, y compris ceux présentant une activité antibiotique, est décrite. Dans une première partie, une méthode raisonnablement fiable d'introduction d'un méthyle 14 alpha associé à une insaturation-8(9) et une fonction cétone en 15 est étudiée. La matière première est l'acide cholique qui est facilement transformé en acide apocholique. Deux autres approches de la méthylation en 14 ont été étudiées, avec un succès limité :- l'ouverture des époxydes par les cuprates de méthyles,- la coupure acidocatalysée des cyclopropanes. Dans une seconde partie, l'introduction du groupement gemdiméthyl-4,4 sur différents dérivés du lithocholate de méthyle, et leur transformation en composés diméthylés en 4 appartenant à la série 5 alpha ou 5 béta sont décrites. En particulier l'hydrogénation catalytique de la double liaison 5(6) a donné lieu à une étude très approfondie. Par ailleurs, le dichroïsme circulaire optique combiné à l'analyse conformationnelle des composés diméthylés en 4, obtenus dans les deux séries, a permis d'élucider la conformation controversée du cycle A des céto-3 diméthyl-4,4 ène-5 stéroïdes. Les énergies conformationnelles ont été calculées par la méthode du champ de forces d'Allinger. Un nombre particulièrement important de données spectroscopiques caractérise ce travail.