Synthèse énantiosélective de sesquiterpènes et de précurseurs de taxanes à partir de chirons obtenus par biocatalyse
Institution:
Aix-Marseille 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
This work deals with different strategies and tactics used in the course of the enantioselective synthesis of sesquiterpenes and highly fonctionalized taxane precursors, starting from enantiopure building blocks obtained by enzymatic resolution of six-membered ring ketones. It is presented in two themes. The first one is dedicated to the first enantioselective synthesis, and determination of the absolute configuration, of two monocyclic sesquiterpenes isolated from Artemisia chamaemelifolia. Our strategy gives the target molecule in twelve steps and determines the absolute configuration of the four asymmetric centers as (1S, 3S, 5S, 3'R). We have started a direct synthesis of the second sesquiterpenic compound from the first one. Our strategy gives the desired target in two steps with 70% yield. The absolute configuration of the three asymmetric centers was determined as (1S, 3R, 3'R). The second theme is dedicated to the enantioselective synthesis of highly fonctionalized taxane precursors, using both enantiomers of the same building block. The dextrogyre enantiomer gives the totally fonctionalized taxane A-ring in ten steps and 34% overall yield. Baccatin-I C-ring and Taxol® CD-ring syntheses used a same key intermediate. This last one was obtained from the levogyre starting building block and allows the baccatin-I C-ring synthesis in five steps and 29% overall yield and the Taxol® CD-ring synthesis in thirteen steps with 10% overall yield.
Abstract FR:
Ce travail développe différentes stratégies et tactiques pour la synthèse énantiosélective de sesquiterpènes et de précurseurs hautement fonctionnalisés de taxanes à partir de chirons cycliques à six chaînons obtenus par dédoublement enzymatique. Il est présenté en 2 thèmes. Le premier thème est consacré à la première synthèse énantiosélective, avec détermination de la configuration absolue, de deux sesquiterpènes monocycliques isolés d'Artemisia chamaemelifolia. Notre stratégie permet d'atteindre la molécule cible en douze étapes et de déterminer la configuration absolue des quatre stéréocentres du premier sesquiterpène comme étant (1S, 3S, 5S, 3'R). Une synthèse directe du second composé sesquiterpénique à partir du premier a été ensuite envisagée. Cette tactique permet d'effectuer la synthèse en deux étapes avec un rendement global de 70%. La configuration absolue des trois stéréocentres a été déterminée comme étant (1S, 3R, 3'R). Le second thème aborde les synthèses énantiosélectives de précurseurs de taxanes hautement fonctionnalisés en utilisant les deux énantiomères d'une même brique moléculaire de départ. L'énantiomère dextrogyre permet la synthèse du cycle A entièrement fonctionnalisé des taxanes, obtenu en dix étapes avec un rendement global de 34%. Les synthèses des cycles C de la baccatine-I et CD du Taxol® font toutes deux appel à un même intermédiaire clé qui est synthétisé à partir de l'énantiomère lévogyre. A partir de cet intermédiaire, la synthèse du cycle C de la baccatine-I est effectuée en cinq étapes avec un rendement global de 29%, et les cycles CD du Taxol sont eux synthétisés en treize étapes avec un rendement global de 10%.