Abstract FR:

Le Diazepam-binding-inhibitor (DBI) est un polypeptide de 86 acides aminés, isolé du cerveau de rat pour sa capacité à déplacer le diazepam de ses sites de liaison. Le terme général d'endozépine a été utilisé pour designer le DBI et ses fragments biologiquement actifs dont l'octadécaneuropeptide DBI 33 - 50 (ODN). Les endozépines sont impliquées dans de nombreux processus biologiques. En particulier, l'ODN augmente la concentration de calcium intracellulaire dans les astrocytes de rat lorsqu'il se lie à un recepteur membranaire couplé a une protéine G. L'étude des relations structure-activité d'une série d'analogues de synthèse de l'ODN a permis de démontrer que l'octapeptide C-terminal (H-Arg-Pro-Gly-Leu-Leu-Asp-Leu-Lys-OH) possède une activité égale à celle de l'ODN. La suite de ces études a montré que la cyclisation de cet octapeptide par les extrémités N- et C- terminales potentialise l'activité biologique du peptide, ce qui laisse supposer qu'une rigidification de la structure de la molécule favorise son activité. La modélisation moléculaire sous contrainte RMN a permis d'identifier deux éléments structuraux qui expliquent la conformation : un coude β mettant en jeu l'enchaînement -Leu-Asp-Leu-Lys- et un coude γ sur l'enchaînement -Pro-Gly-Leu-. Notre laboratoire a développé la synthèse de composés oxopipérazines afin de mimer ces coudes β et γ. Leur intégration dans l'octapeptide linéaire puis leur analyse RMN ont été effectuées et des tests biologiques in vitro réalisés.