Fonctionnalisation diastéréosélective d'amines via un phosphinamide chiral
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Functionalization at the α position of an amine is a major synthetic challenge due to the great diversity and the importance of nitrogen-containing biologically active products. Many research groups are involved in this challenge and several strategies can be used. Chiral induction has been a well established technique in our laboratory for many years. During my PhD I designed and developed an organo-phosphorus auxiliary which efficiency was compared with a recently proposed sulfur derivative. Organo-phosphorus auxiliaries have indeed the major advantage to provide a direct reading of the diastereoselectivity by phosphorus NMR experiments. Two strategies were introduced: the use of an imine as reaction intermediate or, the use of an iminium. We also developed a one-pot procedure for the preparation of chiral propargylamines from aldehyde, amine and acetylenic derivative
Abstract FR:
Au cours de cette thèse, nous avons recherché à mettre en place un nouvel outil permettant la préparation d’amines α-substituées optiquement actives. La méthode utilisée est une méthode diastéréosélective faisant appel à un nouvel inducteur chiral phosphoré. Dans une première partie, nous avons souhaité réaliser une fonctionnalisation diastéréosélective en a de l’atome d’azote d’amines hétérocycliques. Comme inducteur chiral, qui doit être également un groupe électroattracteur et qui sera placé sur l’atome d’azote, nous avons sélectionné un dérivé de l’acide phosphinique facile d’accès. La stratégie envisagée comporte une première étape de protection de l’azote par l’inducteur phosphoré qui sera utilisé d’abord en série racémique. La deuxième étape est une oxydation anodique qui est réalisée dans le méthanol et donne d’excellents rendements en composés a-méthoxylés stables. L’étape d’amidoalkylation conduit aux composés a-substitués dont nous avons pu étudier la diastéréosélectivité. La dernière étape est une étape de déprotection de l’atome d’azote. Au cours de cette étude, nous montré l’efficacité du groupe phénylméthyphosphinoyl dans l’étape d’oxydation qui est l’étape clé de la stratégie. La diastéréosélectivité induite s’est montrée encourageante et nous a incités à utiliser ce même groupement dans d’autres réactions diastéréosélectives. Dans la deuxième partie, nous avons étudié la réaction d’addition de quelques nucléophiles sur des N-phénylméthyphosphinoyl imines. En particulier, l’addition d’alcynures d’aluminium sur ces imines a été effectuée et évaluée pour la préparation d’amines propargyliques optiquement actives. Après avoir mis au point la réaction en série racémique, celle-ci a pu être réalisée en série optiquement active, la configuration du nouveau centre chiral a été déterminée et un modèle proposé. Nous avons montré qu’il est possible de récupérer l’inducteur chiral sans racémisation. Pour finir, un protocole «one-pot» a été mis au point sur la base de ces premiers résultats