L’acide L-tartrique : plateforme chirale pour la synthèse de « building-blocks » trifluorométhylés énantiopurs
Institution:
ReimsDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
L-Tartaric acid (TA) is an abundant natural by-product of the wine industry. It is a polyfunctional, chiral and low cost starting material particularly interesting for the preparation of optically pure products. On the other hand, trifluoromethyl compounds have important applications in various fields, in particular as bio-active products where chirality is often a central problem. This project was aimed towards the synthesis of enantiopure trifluoromethylated synthons based on TA scaffold. The synthesis is based on the chemo- and diastereoselective nucleophilic trifluoromethylation of TA derived keto-amides, followed in-situ by an alkylation affording the corresponding alkoxy-trifluoromethylcarbinol. The next key step is a one-pot deprotection-oxidation process leading to -trifluoromethyl--alkoxy-aldehydes. The residual amide moiety in the intermediate trifluoromethylcarbinols was converted into a ketone, which underwent various diastereoselective nucleophilic additions (hydrides, magnesium reagents, CF3TMS). Some adducts were further converted into two different enantiopure compounds from one initial TA scaffold. The functionalized enantiopure aldehydes were applied, via intermediate amino-ethers or amino-alcohols, to the preparation of a variety of original and enantiopure aza-heterocycles, bearing a pseudo-quaternary trifluoromethylated chiral carbon: morpholines, oxazepanes, aziridines. The overall process is an interesting way to convert TA into a wide range of high-value added enantiopure trifluoromethyl containing building blocks, especially in heterocyclic series
Abstract FR:
L’acide L-tartrique (AT) est un sous-produit abondant de l’industrie vinicole. Sa polyfonctionnalité, sa chiralité et son faible coût en font un précurseur de choix pour la préparation de produits optiquement purs. Les composés trifluorométhylés sont présents dans de nombreux domaines d'application, notamment dans les produits bioactifs où la chiralité doit être maîtrisée. Cette thèse à pour objectifs la préparation de synthons trifluorométhylés énantiopurs à partir d'une plateforme AT. La synthèse est basée sur la trifluorométhylation nucléophile chimio- et diastéréosélective de céto-amides dérivés de l'AT, suivie in situ par une O-alkylation conduisant aux alkoxy-trifluorométhylcarbinols correspondants. L’étape suivante est une séquence « one-pot » déprotection-oxydation, qui permet d’accéder à des aldéhydes -trifluorométhylés -alkoxylés de configuration définie. La fonction amide résiduelle des trifluorométhylcarbinols intermédiaires a été convertie en fonction cétone, elle-même soumise à diverses additions nucléophiles diastéréosélectives (hydrures, organomagnésiens, CF3TMS). Ces transformations, d'efficacité et généralité variables, permettent dans certains cas d'accéder à deux composés énantiopurs différents à partir d'une molécule plateforme. Les aldéhydes énantiopurs fonctionalisés ont été exploités, via des amino-éthers ou amino-alcools intermédiaires, pour la synthèse de divers N-hétérocycles originaux, énantiopurs, porteurs d’un carbone chiral trifluorométhylé pseudo-quaternaire : morpholines, oxazépanes, aziridines. Le processus global constitue une méthode intéressante pour convertir l'AT en une large gamme de building-blocks trifluorométhylés énantiopurs possédant une forte valeur ajoutée, tout particulièrement en série hétérocyclique