Synthèse et évaluation biologique de la caulerpényne et de ses analogues
Institution:
Aix-Marseille 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Since 30 years, many metabolites possessing 1,4-diacetoxybutadiene moiety have been studied on several marine organisms like fishes, fungies, bacterias, proteins and cell lines. All these molecules have shown a wide range of activity. Moreover, caulerpenyne, main secondary metabolite of C. Taxifolia, has shown an inhibitor activity on tubulin polymerization, target of many anti-carcinogen compounds. The first part of this work deals with the synthesis of several analogs of caulerpenyne in order to determine precisely its different pharmacophores. The first total racemic and enantioselctive synthesis of crispatenine was realized allowind the determination of the absolute and relative configuration of the two chiral centers. A novel approach toward an enantioselective total synthesis of caulerpenyne was studied focussing two key steps: enantioselective alkynylation and radical cyclisation. We have discovered a new cascade of reactions consisting in aldolisation followed by an alkynylation reaction. Study of this cascade has been realized and a mechanism has been proposed. In a second part, different synthesized compounds have been tested on the microtubule network. Then, the mechanism and the site of interaction between (-)-caulerpenyne and tubulin have been studied with competition reactions and trypsic digestion coupled with mass spectrometry. To finish, the anti-angiogenic activity of some analogs and their cytotoxicity on a cell line (HaCaTs) have been studied.
Abstract FR:
Depuis près de 30 ans, de nombreux métabolites possédant le motif 1,4-diacétoxybutadiène ont été isolés d'organismes marins, principalement les algues d'ordre Caulerpales, et ont été étudiés sur différentes cibles biologiques comme certains poissons, champignons, bactéries, protéines et lignées cellulaires. Toutes ces molécules ont montré une large gamme d'activité. La caulerpényne, principale métabolite secondaire de C. Taxifolia a en plus montré une activité inhibitrice de la polymérisation de la tubuline, cible principale de nombreux agents anticancéreux. La première partie de ce travail concerne la synthèse de plusieurs analogues de la caulerpényne afin de déterminer avec précision ses pharmacophores. La première synthèse totale racémique et énantiosélective de la crispaténine a été réalisé et a permis de préciser la configuration relative et absolue des ses deux centres stéréogènes. Une voie d'accès énantiosélective de la caulerpényne via une une nouvelle stratégie a été étudiée se focalisant sur deux étapes clés : alkynylation énantiosélective d'alcynyl zinc et cyclisation radicalire. Dans la mise au point de l'étape d'alkynylation, nous avons mis à jour une nouvelle cascade réactionnelle impliquent une réaction d'aldolisation suivie d'une réaction d'alkynylation. L'étendue et les limites de cette cascade ont été précisée et un mécanisme réactionnel proposé. Dans une deuxième partie, les différents composés synthétisés ont été testés sur le réseau microtubulaire. Puis le mécanisme et le site d'interaction entre la (-)-caulerpényne et la tubuline ont été étudiés au travers de réactions de compétitions et d'une digestion trypsique couplée à une étude par spectrométrie de masse. Enfin l'activité anti-angiogénique de certains analogues et leur cytotoxicité sur une lignée cellulaire ont été définies.