Abstract FR:

Nos travaux de thèse ont été axés vers la synthèse d’enchaînements polyéniques linéaires à l’aide de méthodologies originales et l’application de celles-ci dans le cadre de la synthèse de composés biologiquement actifs. Nous avons ainsi développé une méthode générale itérative d’accès à des esters polyéniques ω-hydroxylés à partir d’alcools homoallyliques, par le biais d’une séquence (coupure oxydante d’oléfine/allylation/métathèse/élimination). Les divers fragments polyéniques ainsi obtenus ont ensuite été couplés avec succès avec des acides pipéridiniques dérivés de l’acide (R)-(–)-nipécotique, ce qui nous a permis d’accéder à divers analogues polyéniques du RWJ-53308, un agent antiplaquettaire d’origine synthétique. Nous avons par ailleurs mis au point une méthode efficace d’accès à des diènes conjugués fonctionnalisés par métathèse croisée entre des esters ou des amides diéniques dérivés de l’acide sorbique et divers partenaires oléfiniques, en présence du catalyseur de Grubbs-Hoveyda. Ces réactions se sont avérées être, dans la plupart des cas, stéréo- et chimiosélectives en faveur de la formation des produits de métathèse diéniques correspondants de configuration (E,E). L’utilisation de cette méthodologie a constitué l’une des étapes-clé qui nous ont permis de réaliser avec succès la première synthèse de l’acide pseudotriénique B, un agent antimicrobien isolé de Pseudomonas incorporant un acide triénique de configuration (E,E,E) au sein de sa structure, selon une voie d’accès efficace et convergente, en 10 étapes à partir du sorbate de méthyle (pour la séquence linéaire la plus longue) et avec un rendement global de 5,8%. Nous sommes également parvenus à réaliser une synthèse totale du FR252921, une macrolactone triénique également isolée de Pseudomonas qui possède une activité immunosuppressive, en 10 étapes à partir du sorbate de méthyle et avec un rendement de 0,75%. La flexibilité de la stratégie utilisée nous a en outre permis d’accéder à divers analogues triéniques du FR252921 naturel. Notre expérience vis-à-vis de la préparation de composés polyéniques a aussi été à l’origine de la synthèse du monomère de la marinomycine A, un macrodiolide marin tétraénique possédant de puissantes activités antibiotiques et anticancéreuses. Le monomère de la marinomycine A, qui contient tout les éléments structuraux et stéréochimiques du produit naturel, a pu être obtenu efficacement selon une stratégie convergente en 11 étapes à partir du (R)-(–)-3-hydroxybutyrate d’éthyle commercial, avec un rendement global de 15%. Les centres stéréogènes des divers composés synthétisés ont principalement été installés par allyltitanation énantiosélective, et les doubles liaisons ont été introduites par métathèse croisée ou par le biais de couplages pallado-catalysés de Stille.