Complexation du bismuth III par les macrocycles polyazotés en vue d'une application en alpha-radio-immunothérapie
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Recently bismuth complexes have attracted much attention due to their potential applications in medicine: bismuth 213 is alpha-emitting show great promise in radio-immunotherapy grace to his attractive half time of 46 minutes. The purpose of our work was to prepare ligands intended for dispatch bismuth 213 for alpharadio-immunotherapy and to study the various aspects of the complexation of not-radioactive metal by the synthesized ligands. Preliminary studies on the 1 ,4,7, 10-tetrakis (pyridin-2-ylmethyl)-cyclen and its homologue cyclam made it possible to consider the synthesis of tétraazamacrobycicles derived from the cyclen and of the cyclam, N-substitute by two pyridyle arms and two polyoxygenated amid arms. The thermodynamic studies and formation rate of the bismuth III complexes with synthesized ligands clearly showed the superiority of cyclen derived for stability and kinetic inertia. The complex of cyclam derived has an unstable behavior. The complex formation rate, initially slow, was largely improved by pre-engaging metal in a weaker complex (Binta), this one making it possible to maintain metal in solution with neutral pH. Thus, this ligand associated the nta, shows the characteristics necessary for tests in-vivo with bismuth 213: high stability, kinetic of complexation in adequacy with the half-life of the radioelement and kinetic inertia. The grafting on antibody will be thus considered thereafter.
Abstract FR:
Récemment, l‘alpha-radio-immunothérapie a connu un essor important. Pour traiter les tumeurs difficilement opérables. Ce type de thérapie nécessite des émetteurs alpha comme le bismuth 213. Sa demi-vie de 46 minutes le rend très intéressant. Notre travail a eu pour but de préparer des ligands destinés à vectoriser ce métal en alpha-radio-immunothérapie et d’étudier les différents aspects de la complexation du bismuth non-radioactif par les ligands synthétisés. Une élude préliminaire sur les 1. 4. 7, 10-tetrakis(pyridin-2-ylmethyl)-cyclen et son homologue cyclam a permis d’envisager la synthèse de tétraazamacrocycles dérivés du cyclen et du, cyclam N-substitués par deux bras de type pyridinyle et deux bras amide polyoxygéné. Les travaux portant sur la stabilité thermodynamique et sur la vitesse de fomation des complexes de bismuth III des ligands préparés ont montré la nette supériorité du dérivé cyclen en niveau de la stabilité et de l‘inertie cinétique. Le complexe du dérivé cyclam présente un comportement labile. La cinétique de complexation, initialement lente, a été grandement améliorée en pré-engageant le métal dans un complexe plus faible (Binta), celui-ci permettant de maintenir le métal en solution à pH neutre. De ce fait ce ligand, associé au nta, présente les caractéristiques nécessaires en vue de tests in-vivo avec le bismuth 213 : bonne stabilisé thermodynamique, cinétique de complexation en adéquation avec la demi-vie du radioélément et inertie cinétique. Le greffage sur anticorps sera ainsi envisagé par la suite.