Etudes méthodologiques autour des TMC-95A-D et des dibromoalcènes
Institution:
Versailles-St Quentin en YvelinesDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Cancer is a leading cause of death worldwide. According to recent studies from the World Health Organization, it accounted for 7. 9 million deaths (13% of all deaths) in 2007 and its incidence continues to rise. Although new anticancer agents are emerging, there is still a strong need for more potent and selective drugs with fewer side effects and the development of new proteasome inhibitors is very promising for the treatment of cancer. With this goal in mind, we became interested in the proteasome inhibitor natural products TMC-95A-D, and in their total synthesis. Various processes have been developed during this synthesis, which enabled us to prepare all the fragments required for the preparation of the natural products. Fragment coupling and macrocyclization allowed us to prepare an advanced, highly functionalized, intermediate en route to TMC-95A. In parallel to this work, we investigated the reactivity of dibromoalkenes under copper catalysis. They were shown to be highly efficient and versatile reaction partners and we were able use them for the develoment of new processes for the straightforward and efficient syntheses of ynamides, ketene aminals and symmetrical diynes.
Abstract FR:
Le cancer est l’une des principales causes de mortalité à travers le monde : selon une étude récente de l’Organisation Mondiale de la Santé, le cancer serait à l’origine de 7,9 millions de morts (soit 13% de la mortalité) en 2007 et ce chiffre ne cesse d’augmenter. Malgré de nombreux efforts pour le développement de nouveaux agents anticancéreux, il y a toujours un besoin flagrant de molécules alliant efficacité et sélectivité et le développement de nouveaux inhibiteurs du protéasome est une voie très prometteuse pour le traitement du cancer. C'est dans cette optique que nous nous sommes intéressés aux TMC-95A-D, inhibiteurs naturels non covalents et réversibles du protéasome, et à leur synthèse totale. Diverses études méthodologiques ont été entreprises lors de cette synthèse, ce qui a permis d'avoir accès aux différents fragments nécessaires à la préparation de ces molécules naturelles, fragments dont l'assemblage a permis d'avoir accès à un précurseur macrocyclique totalement fonctionnalisé. En parallèle de ces travaux, nous nous sommes intéressés à la réactivité des dibromoalcènes vis-à-vis de la catalyse au cuivre. Nous avons ainsi pu développer trois méthodes de synthèse différentes permettant chacune d'accéder de manière simple et efficace à des produits extrêmement interessant en chimie organique: les ynamides, les aminals de cétènes et les diynes 1,3 symétriques