Synthèse de nouveaux benzomorphanes : étude de liaison sur les récepteurs opiacés
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
This thesis presents a new method for the synthesis of benzomorphans substitued at C-1 from readily available 2-cyano Δ3 piperideines. Our synthetic route gives access in three steps to compounds which up to now have been prepared only with great difficulty. The key step involves the regioselective formation of a Δ3 piperideine gem-dialkylated α to nitrogen by successive electrophilic and nucleophilic reactions at the α-aminonitrile center. Cyclization of these intermediates to the benzomorphans was achieved by a Friedel-Crafts type reaction (Grewe cyclization). Another approach consists in the prier fonctionalization of the C-4 position of the starting 2-cyano Δ3 piperideine by conjugate addition of a Grignard reagent in the presence of Cui. Binding studies undertaken for the 15 compounds synthesized showed that the substitution at C-1 modulates the affinity vis a vis the receptors μ and K, and in certain cases results in selectivity towards the K receptor. Two compounds of particular interest were selected for further pharmacological investigations.
Abstract FR:
Cette thèse présente une nouvelle méthode de synthèse de benzomorphanes substitués en C-1 à partir des cyano-2 Δ3 pipéridéines. Notre voie de synthèse permet l'accès en trois étapes à des composés jusqu'à présent difficilement accessibles. L'étape-clé consiste en la préparation régiosélective d'une Δ3 pipéridéine gem-dialcoylée en α de l'atome d'azote par des réactions électrophiles et nucléophiles successives grâce à la fonction α-aminonitrile. La cyclisation de ces intermédiaires en benzomorphanes est obtenue par une réaction de type Friedel-Crafts (cyclisation de Grewe). Une autre approche consiste à fonctionnaliser préalablement la position C-4 de la cyano-2 Δ3 pipéridéine de départ par addition conjuguée d'un magnésien arylique en présence de CuI. L'étude de liaison (binding) réalisée sur les 15 composés synthétisés a montré que la substitution en C-1 pouvait moduler l'affinité vis à vis des récepteurs μ et K, et dans certains cas provoquait l'apparition d'une sélectivité envers les récepteurs K. Deux composés particulièrement intéressants ont été sélectionnés pour des études pharmacologiques ultérieures.