Synthèse et évaluations biologiques d'analogues moléculaires et macromoléculaires de principes actifs : application au traitement de la sclérose en plaques ou du développement tumoral
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This thesis deals with the carrying of active compounds in an attempt to increase their activity, to improve their bioavaibility and, for some of them, to know their biological issue. In the first chapter, our attention was focused on the contribution of angiogenesis in multiple sclerosis (MS), a chronic inflammatory disease. To date, many investigations seem to show the significant implication of angiogenesis in the disease progression. To verify this hypothesis, we worked on the design of new molecular and macromolecular prodrugs of thalidomide or PBN and/or RGD which could interfere with the progression of MS. These molecules were tested in vivo on an experimental animal model of MS: EAE or Experimental Allergic Encephalomyelitis. Among the numerous thalidomide analogues we synthesised, a series of molecular or macromolecular amphiphilic derivatives of thalidomide both starting from 3-N-(3-aminopropyl)amino-thalidomide and exhibiting a modular Hydrophilic Lipophilic Balance (HLB) was prepared. Their clear efficiency in decreasing or in reversing the clinical signs of EAE makes them promising candidates to stop the development of the disease and validates that angiogenesis is an interesting target for the treatment of MS. In the second chapter, we designed macromolecular prodrugs of Ara-C attempted to inhibit tumours growth and to address the problem of drug resistance. Their in vitro biological evaluation performed on several cell lines allowed us to specify that these prodrugs enter the cytoplasm compartment by diffusion process. Unfortunately, their cytotoxic activity seems to depend on the nature of the enzymatic material of the assayed cell lines
Abstract FR:
L'objectif du travail présenté dans cette thèse concerne la vectorisation de principes actifs en vue d’augmenter leur potentiel thérapeutique, d’améliorer leur biodisponibilité et pour certains de préciser leur devenir en milieu biologique. Le premier chapitre porte sur la synthèse de vecteurs moléculaires et macromoléculaires porteurs de thalidomide ou de PBN et/ou d'un agent de ciblage, le RGD. Ces « prodrogues » ont été testées in vivo, sur un modèle expérimental de Sclérose en Plaques, l’Encéphalomyélite Animale Expérimentale (EAE). Parmi tous les analogues du thalidomide préparés, l’aminopropylamino-thalidomide combiné à une structure hydrophile moléculaire ou macromoléculaire (modulation de sa HLB) s’est révélé être très intéressant pour limiter voire stabiliser les symptômes cliniques et histologiques liés à l’évolution de l’EAE chez la souris. Cet analogue et ses dérivés pourraient être des candidats prometteurs pour l’inhibition de l’évolution de la SEP. Concernant les tests biologiques menés sur les télomères porteurs de PBN modifiée, même si la vectorisation de ce principe actif semble accroître de façon significative l’activité de ces substrats, de nouveaux tests sont nécessaires pour nous permettre de proposer une interprétation raisonnée des résultats obtenus. Dans un deuxième chapitre, nous nous sommes intéressés à l’utilisation d’anti-métabolites pour inhiber le développement tumoral et contrer la multirésistance développée par certains types de cellules cancéreuses. Les études biologiques réalisées sur des télomères porteurs d'Ara-C ont permis de montrer leur pénétration au sein des cellules par un phénomène de diffusion. Toutefois, en fonction des lignées cellulaires étudiées, nos vecteurs, même internalisés, n'ont pu inhiber la prolifération tumorale faute de libération du principe actif. Nous en avons conclu que la réponse thérapeutique devait être dépendante des lignées cellulaires utilisées pour les tests et surtout de leur matériel enzymatique