Abstract FR:

Les molécules macrocycliques comportant une liaison aryle-aryle endocyclique, en vertu de leurs activités biologiques diverses ont joué et jouent encore un rôle clé dans l’élaboration de nouveaux médicaments. L’essentiel de ce travail a été consacré à l’étude vers la synthèse totale de deux familles de molécules de ce type récemment isolées : le arylomycines, inhibiteurs de la peptidase signal I des bactéries, et les TMC-95, inhibiteurs du protéasome. Tout d’abord, nous avons réalisé des synthèses totales des arylomycines A2 et B2 de manière convergente et concise. La préparation du macrocycle de 14 chaînons , difficulté majeur de la synthèse, a été réalisée par le couplage intramoléculaire de Suzuki-Miyaura à partir de tripeptides borylés et par processus domino borylation/ Suzuki-Miyaura intramoléculaire à partir de précurseurs diiodés. La suite de ces travaux a concerné l’étude vers la synthèse des TMC-95. Nous nous sommes attachés, à préparer de manière originale la partie Nord oxindolique de ces molécules. Après l’échec de plusieurs stratégies, une voie de synthèse a été validée grâce à la préparation du motif dihyfroxyoxindole par une réaction d’addiction asymétrique d’acide boronique sur une isatine catalysée au rhodium. Cette stratégie a permis de synthétiser un intermédiaire avancé qui pourra être employé pour la synthèse totale des TMC-95. Finalement, nos avons initié des travaux sur la préparation d’oxindoles substitués, motifs très présents dans les molécules biologiquement actives. Pour cela, nous avons développé un procédé basé sur la fonctionnalisation de liaison C-H palladocatalysée en conditions oxydantes à partir d’anilides.