Abstract FR:

Les maladies cardio-vasculaires représentent la principale cause de mortalité dans les pays industrialisés. Il est admis qu'un fort taux de cholestérol sanguin est un facteur de risque majeur pour l'athérosclérose, une affection à l'origine de plus de 80% des accidents cardiaques. Les acides zaragosiques sont de puissants inhibiteurs de la squalène synthase, une enzyme intervenant dans la biosynthèse du cholestérol. Il pourraient constituer a ce titre une nouvelle classe thérapeutique pour le traitement de l'hypercholestérolémie. D'un point de vue structural, tous les membres de cette famille de composes naturels ont en commun un noyau central très polaire, constitue du squelette 2,8-dioxabicyclo3. 2. 1octane portant trois fonctions acide carboxylique et trois groupes hydroxyle. Ils différent par la nature des deux chaines latérales. Nous avons envisagé une approche selon un chemin retro-synthétique qui privilégie la concision et l'efficacité. Il est fonde sur une réaction d'aldolisation entre un ester et l'acétonide du r-glycéraldéhyde. L'ester a ete synthétise a partir du diacetone-d-glucose, en 5 étapes et avec un rendement global de 65%. L'acétonide du r-glyceraldehyde est obtenu en deux étapes à partir du d-mannitol. L'étape clef de cette synthèse est une réaction d'aldolisation réputée difficile voire impossible en raison de la présence d'un groupe -éliminable sur l'ester a déprotoner. Néanmoins, après de très nombreux essais, nous sommes parvenu à maitriser cette étape avec des rendements voisins de 70%. Il suffit pour cela de conduire la réaction à très basse température et d'ajouter le mélange de l'électrophile active par un acide de lewis (le chlorure de cérium) sur l'énolate a 100c. L'aldol ainsi obtenu à été rapidement transforme en un bicycle analogue simplifie de celui des acides zaragosiques. La fonctionnalisation du carbone 4 à été également étudiée, nous avons pu différencier en peu d'étapes les positions 4 et 10 et montre que l'addition d'un équivalent d'hydroxyméthyle en position 4 est réalisable. Les difficultés rencontrées au cours de ces travaux nous ont conduit a envisager quelques variations qui pourraient conduire très efficacement au bicycle complètement fonctionnalisé des acides zaragosiques.