Innovation moléculaire à visée thérapeutique : conception, synthèse et évaluation des propriétés biologiques de nouveaux inhibiteurs de protéases impliquées dans les pathologies neurodégénératives
Institution:
Aix-Marseille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Alzheimer’s disease (AD) is characterized by a progressive cognitive decline accompanied by both deposition of neurotoxic plaques composed by 40–42 amino acid neurotoxic b-amyloid peptides (Ab) and by the increase of levels of soluble Ab. One of the major hypothesis for AD progression implies the extracellular accumulation of Ab peptide as primary pathological event leading to neurodegeneration, dementia and ultimately death. In order to develop pharmacological agents able to block the disease progression, we have developed new inhibitors of Ab production. Knowing that Ab peptide deposit results from the proteolysis of the amyloid precursor protein (APP) by two secretases (b and g), the design and synthesis of selective g-secretase inhibitor was the main objective of this thesis research project. The presented work mainly focusses of the constitution of a small library of secretases inhibitors based on spiro[benzoxazepine-piperidine] and 2-aminothiazole scaffolds and the evaluation of the constitutive analogues as secretase inhibitors. After, the screening of these chemical libraries on these selected biological targets, some interesting preliminary results have been obtained particularly on gamma secretase target.
Abstract FR:
La maladie d’Alzheimer est une affection neurodégénérative caractérisée cliniquement par un déclin cognitif progressif, associé à une perte de fonctionnalité et des troubles comportementaux. On estime en France à environ 850 000 le nombre de personnes atteintes par cette maladie et à 220 000 le nombre de nouveaux cas chaque année. Cette situation continuera à s’aggraver en raison du vieillissement de la population mondiale et l'augmentation de l’espérance de vie. Actuellement il n’existe aucun traitement curatif pour cette maladie. Seuls des médicaments de type palliatifs sont commercialisés. Depuis quelques années, les études réalisées tendent à prouver que le blocage en amont de la cascade amyloïde serait la stratégie la plus indiquée pour traiter les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. De nombreuses pistes ont été explorées dans le but d’empêcher la toxicité induite par la production des peptides b-amyloïde. Cette substance b-amyloïde est un fragment de dégradation d’une protéine précurseur (APP) par deux enzymes spécifiques : la b et la γ-secrétases. Notre projet de recherche consiste à synthétiser autour de deux motifs de base (Spiro[benzoxazépine-pipéridine] et 2-Aminothiazole) deux chimiothèques focalisées de composés, et procéder à leur évaluation sur des modèles biologiques relevants. L’idée qui a prévalue pour la création et le développement des différentes chimiothèques focalisées était d’une part le choix d’une structure moléculaire spécifique, possédant des caractéristiques structurales particulières, et d’autre part sur des observations que certains motifs de base se retrouvent largement dans divers molécules bioactives. Les résultats biologiques obtenus sont encourageants. En effet, certains de ces composés se sont révélés de bons inhibiteurs en test cellulaire de la g-sécrétase.