Synthèse par ortho-métallation et couplage pallado-catalysés de nouveaux dérivés de bêta-carbolines actifs au niveau du système nerveux central
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The aim of this thesis is the synthesis of new derivatives of β-carbolines interacting with the Central Nervous System (CNS) especially at the level of the GABAA receptor. In the first chapter, a new process for the synthesis of a β-carboline-3,4- γ-lactone, (R, S)-10-hydroxymethylbutanolide[3,4-c]-β-carboline using the technique of ortho-directed metallation, allows its preparation in a few steps and in a reproducible fashion. This result confirms the value of the ortho-metallation reaction for the introduction of substituants at the C-4 position of 3-carboxy-β-carbolines. In the second chapter, starting from the 4-iodo-β-carboline-3-carboxamide derivative prepared by ortho-metallation, the Suzuki coupling reaction was used to prepare a series of 4-aryl-β-carbolines-3-carboxamides, some of which were shown to bind to the GABAA receptor. In the third chapter, intramolecular cyclization by CH-ortho activation catalysed by palladium allowed the
Abstract FR:
L'objectif de cette thèse est la synthèse de nouveaux dérivés de β-carbolines interagissant avec le Système Nerveux Central (SNC) notamment au niveau du récepteur GABAA. Dans le premier chapitre, une nouvelle voie de synthèse d'une β-carboline-3,4-γ-lactonique, la (R, S)-10-hydroxyméthylbutanolide [3,4-c]-β-carboline utilisant la technique de métallation ortho- dirigée permet sa préparation en très peu d'étapes et de façon reproductible. Ce résultat confirme l'intérêt de la réaction d'ortho-métallation dirigée pour l'introduction de substituants en position C-4 de 3-carboxy-β-carbolines. Dans le deuxième chapitre, à partir du dérivé 4-iodo-β-carboline-3-carboxamide préparé par réaction d'ortho-métallation, la réaction de couplage de Suzuki a été utilisée pour préparer une série de 4-aryl-β-carboline-3-carboxamides dont certains ont démontré une affinité pour le récepteur GABAA. Dans le troisième chapitre, la réaction de cyclisation intramoléculaire par activation de CH-ortho catalysée par le palladium a permis la synthèse d'une nouvelle classe de ligands interagissant avec le récepteur GABAA, à savoir, les β-carbolino-benzazépinones. Au contraire des 3-carboxy-β-carbolines qui présentent généralement un profil de type agoniste inverse, ces nouveaux ligands ont démontré, dans des essais électrophysiologiques, des propriétés d'agonistes analogues à ceux des benzodiazépines. Synthesis of a new family of ligands interacting with the GABAA receptor, that to say, β-carboline-benzazepinones. Contrary to 3-carboxy-β-carboline, which generally present an inverse agonist profile, these new ligands demonstrated in electrophysiological tests, agonist properties characteristic of the benzodiazepines.