Rôle des gangliosides dans les perturbations de la prolifération des péricytes rétiniens et des cellules mésangiales rénales : implication dans le développement de la rétinopathie et de la néphropathie diabétiques
Institution:
Lyon, INSADisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Loss of retinal pericyte is one of the earliest alteration of diabetic retinopathy. Cell cycle arrest, hypertrophy then death of renal mesangial cells are typical hallmarks of diabetic nephropathy. Glycation (advanced glycation end-products, AGE, formation) and the hexosamine pathway are two biochemical hypotheses proposed to explain cellular alteration occurring during diabetic vascular complication. On the other hand, although gangliosides have often been described as modulators of cellular proliferation, very few studies have explored their potential role in cell proliferation alteration of diabetic retinopathy and nephropathy. The aim of the present study was to determine the effects of AGE and hexosamine pathway activation, mimicked by glucosamine, on pericyte and mesangial cell proliferation and ganglioside metabolism and then to establish the implication of gangliosides in these regulation of proliferation process. Our result showed that AGE and glucosamine inhibit the proliferation of both cell types studied. Moreover, they revealed that glucosamine blocks the cell cycle and induces hypertrophy of mesangial cells. On the other hand, both AGE and glucosamine are able to affect cellular ganglioside profile by modulating their biosynthetic enzyme activities. Finally, our observations suggested that gangliosides are implicated in the inhibition of cell proliferation and hypertrophy caused by AGE and glucosamine in pericyte and mesangial cells. Thus, they present gangliosides as a novel mechanism of action of AGE and the hexosamine pathway and lead to propose gangliosides, especially a-series gangliosides and GM3 synthase, as a potential common mechanism of diabetic retinopathy and nephropathy development. This work is one of the first suggesting the implication of gangliosides in diabetic retinopathy and nephropathy. Through gangliosides, it offers new therapeutic prospects common to both microvascular complications.
Abstract FR:
La perte des péricytes rétiniens est une des premières altérations de la rétinopathie diabétique. L'arrêt du cycle cellulaire, l'hypertrophie puis la disparition des cellules mésangiales rénales sont des caractéristiques typiques de la néphropathie diabétique. La voie de la glycation (formation des produits avancés de glycation ou AGE) et la voie de l'hexosamine sont deux hypothèses biochimiques proposées pour expliquer les altérations cellulaires des microcomplications du diabète. D'autre part, bien que les gangliosides aient souvent été décrits pour moduler la prolifération cellulaire, leur rôle potentiel dans les perturbations de prolifération caractéristiques de la rétinopathie et de la néphropathie diabétiques a été très peu étudié. L'objectif de ce travail de thèse a été de déterminer les effets des AGE et d'une activation de la voie de l'hexosamine, mimée par la glucosamine, sur la prolifération et le métabolisme des gangliosides des péricytes et de cellules mésangiales puis d'établir l'implication des gangliosides dans ces processus de régulation de la prolifération. Nos résultats ont montré que les AGE et la glucosamine inhibent la prolifération des deux types cellulaires étudiés. De plus, ils ont révélé que la glucosamine bloque le cycle cellulaire et induit l'hypertrophie des cellules mésangiales. D'autre part, les AGE comme la glucosamine sont capables de modifier le profil en gangliosides des cellules, en modulant les activités de leurs enzymes de biosynthèse. Enfin, nos observations suggèrent que les gangliosides sont impliqués dans l'inhibition de la prolifération et l'hypertrophie causée par les AGE et la glucosamine dans les péricytes et les cellules mésangiales. Elles présentent ainsi les gangliosides comme un nouveau mécanisme d'action des AGE et de la voie de l'hexosamine et permettent de proposer les gangliosides, en particulier ceux de la série-a, et la GM3 synthase, comme un mécanisme potentiel commun au développement de la rétinopathie et de la néphropathie diabétiques. Ce travail est un des premiers à suggérer l'implication des gangliosides dans les complications microvasculaires du diabète que sont la rétinopathie et la néphropathie diabétiques. Par l'intermédiaire des gangliosides, il ouvre des perspectives thérapeutiques nouvelles et communes pour le traitement des deux microcomplications.