Abstract FR:

L'hormonothérapie permet de contrôler le cancer de la prostate métastatique en induisant la régression des cellules cancéreuses en provoquant leur apoptose. Malheureusement la pathologie face à ce type de traitement évolue alors vers une hormono-indépendance qui sera fatale à plus ou moins court terme au patient. L'étude des gènes impliqués dans l'apoptose et sensibles aux androgènes permettrait une meilleure compréhension de cet échappement hormonal actuellement inéluctable. Dans cette thèse nous avons étudié la relation existante entre le ligand TRAIL et ses récepteurs et les androgènes au sein de la prostate. Notre premier travail a consisté, grâce à l'utilisation d'un modèle animal pertinent, de mettre en évidence la présence de TRAIL et des ses récepteurs dans la prostate ventrale de rat et d'étudier la relation système TRAIL/androgène dans ce même organe. Il apparaît intéressant de noter que le récepteur leurre DcR2 est sensible aux androgènes, une suppression de cette hormone induisant alors une diminution d'expression corrélée avec une augmenetation d'apoptose. Ce premier travail nous permet d'émettre l'hypothèse qu'une augmentation d'apopotose induite par le ligand TRAIL peut danc certains cas être due à la diminution d'expression d'un récepteur leurre, DcR2 dans notre cas, plutôt qu'à la surexpression de récepteurs de mort. Le changement du ratio récepteur leurre-récepteur de mort devient alors plus favorable à l'entrée des cellules en apoptose. Dans un second travail nous avons étudié l'androgénodépendance du système TRAIL dans un modèle de cancer prostatique androgénosensible humain, la lignée cellulaire LNCaP. Il apparaît alors que DR5 et DcR2 subissent une augmentation de leur expression pour de fortes concentrations d'androgènes, corrélée avec une absence d'apoptose. L'apoptose générée par le ligand TRAIL sur ces cellules dépend de la concentration d'androgène présente. Par utilisation du siRNA nos travaux montrent que le niveau d'expression des récepteurs DR5 et DcR2 influence l'apoptose induite par le ligand TRAIL et plus particulièrement la possibilité d'induire ou d'augmenter l'apoptose lorsque le récepteur DcR2 est sous exprimé. Ce travail de thèse permet de mieux comprendre la relation qui existe entre l'apoptose induite par l'homonothérapie et le système TRAIL. Cela pourrait contribuer à l'étude de nouvelles stragégies thérapeutiques