Abstract FR:

Contexte : Malgré le développement de thérapies combinées utilisant des agents anticancéreux cytotoxiques et/ou des thérapies ciblant les voies de signalisation oncogénique, la persistance de cellules tumorales agressives reste un obstacle majeur au traitement des cancers. Objectif : Le but de ce travail était d'analyser les mécanismes moléculaires de la survie et de l'agressivité métastatique de cellules cancéreuses coliques chimiorésistantes. Méthode : La recherche d’éléments impliqués dans l’agressivité métastatique et la résistance aux drogues a été réalisée en combinant les approches de transcriptome, RT-PCR quantitative, Western Blot, ELISA et cytométrie en flux. L’étude du potentiel métastatique a été effectuée en utilisant les techniques d’invasion in vitro sur collagène de type I et de xénogreffes sous-cutanées sur modèles murins. L’étude des mécanismes responsables a fait appel à des inhibiteurs pharmacologiques, des anticorps bloquants et à la technique d’invalidation génique par ARN interférence. Résultats : Nous avons caractérisé des cellules HT-29 chimiorésistantes spontanément invasives dans une matrice de collagène de type I et spontanément métastatiques in vivo dans des modèles de xénogreffes souscutanées, versus des cellules non invasives et non métastatiques. Une approche transcriptomique comparative sur puces pangénomiques a permis de mettre en évidence la surexpression très importante d’un récepteur de chimiokine, CXCR4, dans les cellules invasives comparativement aux cellules non invasives. La cytokine MIF a été identifiée comme le ligand autocrine de CXCR4 responsable de l’invasion cellulaire. L’invalidation de CXCR4 et le ciblage pharmacologique de l’axe MIF/CXCR4 abolissent ce phénotype agressif. L’induction de CXCR4 est associée à la surexpression de HIF-2! et ASCL2, deux facteurs de transcription impliqués dans le contrôle de l’expression de CXCR4 et la maintenance des cellules souches intestinales. Une étude pilote effectuée sur une série de métastases hépatiques issues de patients atteints de cancer colorectal a révélé une augmentation significative et importante des transcrits de CXCR4 chez les patients ayant suivi une chimiothérapie néo-adjuvante par le protocole FOLFOX. Conclusion : Le ciblage de l’axe CXCR4/MIF en association thérapeutique pour le traitement du cancer colorectal pourrait contrecarrer l’émergence d’un comportement invasif et métastatique au sein de populations clones de cellules tumorales coliques chimiorésistantes.