Abstract FR:

En dehors de son activité inhibitrice de MMPs, le TIMP-1 présente d'autres activités biologiques telles que des effets mitogéniques et anti-apoptotiques sur différentes lignées cellulaires. Nous avons montré que le TIMP-1 induit la survie des cellules érythroleucémiques humaines UT-7 en activant la voie JAK2/PI 3-kinase/Akt. Récemment, nous avons montré que le TIMP-1 se fixe à une pro-MMP-9 localisée à la membrane plasmique des cellules UT-7 et que l'expression membranaire de la pro-MMP-9 est nécessaire à l'effet anti-apoptotique du TIMP-1. Dans une première partie, nous montrons que CD44 permet l'ancrage de la pro-MMP-9 à la surface cellulaire et que cette protéine joue un rôle crucial dans l'effet anti-apoptotique du TIMP-1 puisque si l'on éteint l'expression de CD44, la pro-MMP-9 n'est plus localisée à la surface cellulaire et le TIMP-1 n'est plus capable d'induire la survie cellulaire. Dans la signalisation anti-apoptotique du TIMP-1, JAK2 est la première tyrosine kinase qui est phosphorylée suite à une stimulation par le TIMP-1. Dans une deuxième partie, nous avons étudié l'interaction entre CD44 et la tyrosine kinase JAK2. Nous montrons que CD44 est associée de manière constitutive à JAK2 et que cette interaction se fait via le domaine FERM de JAK2. D'autres kinases pourraient intervenir dans la signalisation anti-apoptotique du TIMP-1, parmi lesquelles les Src kinases. Dans une troisième partie, nous avons étudié l'implication de la Src kinase Lyn dans l'effet anti-apoptotique du TIMP-1. Nous montrons que la Src kinase Lyn joue un rôle crucial dans l'effet anti-apoptotique du TIMP-1 en amont de la PI 3-kinase