Etude pharmacologique d'un inducteur de sommeil, analogue du tryptophane : la beta-(naphtyl-1)-alanine
Institution:
Lyon, INSADisciplines:
Directors:
Abstract EN:
[Beta-(1-naphthyl)alanine is an analog of tryptophan, the serotonin precursor. Previous experiments in our laboratory have shown that, in vitro, this amino-acid was an inhibitor of tryptophan hydroxylase and tyrosine hydroxylase which catalyse respectively the limiting step of serotonin and catecholamines synthesis. Therefore, the action of beta-(1-naphthyl)alanine on the rat sleep-wake cycle and on the serotonergic and catecholamine systems involved in the sleep-wakefulness regulation has been studied. The racemic compound increases the SWS duration, reflecting probably a pharmacological action. The parallel reduction of PS duration observed may be link to the side effects (hypotherrnia) induced by this agent. Moreover the L and D enantiomers affect SWS and PS similarly. The pharmaco-cinetic study shows chat DL beta-(1-naphthyl)alanine crosses the blood-brain barrier and uniformly distributed within the brain. The serotonin metabolism and symhesis are modified in the cellular bodies as weil as in the serotonergic terminais. This action wouldn't be due to variations of tryptophan hydroxylase intrinsic activity but rather to variations of cerebral tryptophan concentration. In contrast, DL beta-(1-naphthyl)alanine have little effect on dopamine metabolism. Moreover, this tryptophan analog doesn't affect the binding of H-ketanserin (antagonist SHT2) or H-spiperone (antagonist D2) on cortical and striatal membranes, in vitro or ex vivo. The hypnotic effects of beta-(1-naphthyl)alanine don't seem to involve serotonergic or dopaminergic mecanisms. ]
Abstract FR:
La bêta-(naphtyl-1)-alanine est un analogue synthétique du tryptophane, le précurseur de la sérotonine. Des travaux antérieurs réalisés au laboratoire ont montré que cet amino-acide est un inhibiteur in vitro de la tryptophane hydroxylase et de la tyrosine hydroxylase, enzymes catalysant respectivement l'étape limitante de la synthèse de la sérotonine et des catécholamines. Compte tenu de ces deux observations, nous nous sommes proposés d'étudier l'action de la bêta-(naphtyl-1)-alanine sur le cycle veille-sommeil du rat et sur les systèmes sérotoninergique et doparninergique impliqués dans la régulation des états de vigilance. Nous avons d'abord réalisé la synthèse chimique de la DL bêta-(naphtyl-1)-alanine et de ses énantiomères. Le composé racémique provoque une augmentation des quantités de SL reflétant probablement une action pharmacologique. Parallèlement, la réduction des quantités de SP observée pourrait être liée aux effets secondaires (hypothermie) induits par cet agent. Les énantiomères Let D affectent également le SL et le SP d'une façon analogue. L'étude pharmacocinétique montre que la bêta( naphtyl-1)-alanine franchit la barrière hémato-encéphalique et se répartit uniformément dans tout le cerveau. Elle modifie la synthèse et le métabolisme de la sérotonine tant au niveau des corps cellulaires que des terminaisons sérotoninergiques. Cette action ne serait pas due à des variations de l'activité intrinsèque de la tryptophane hydroxylase mais plutôt à des variations de la concentration cérébrale du tryptophane. Par contre, la bêta-(naphtyl-1)-alanine n'a que peu d'effet sur le métabolisme de la dopamine. Par ailleurs, cet analogue du tryptophane n'affecte pas, in vitro ou ex vivo, les paramètres cinétiques de la fixation de la 3H-kétansérine (antagoniste SHT2) ou de la 3H-spipérone (antagoniste D2) sur des préparations membranaires de cortex frontal ou de striatum. Les effets hypnotiques de la bêta( naphtyl-1)-alanine ne semble pas mettre enjeu des mécanismes sérotoninergiques ou doparninergiques.