Etude des voies de signalisation induites par le TIMP-1 conduisant à la survie des cellules hématopoi͏̈étiques UT-7 et 32D
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Abstract EN:
We show that TIMP-1 induced cell survival of human erythroleukemic cell line UT-7 and of mouse myeloid cell line 32D through JAK-2/Pi 3-kinase/Akt pathway. Some targets of Akt kinase are involved in TIMP-1 anti-apoptotic signalling : the pro-apoptotic proteins Bad and caspase-9. We also show that TIMP-1 maintain the level of the anti-apoptotic protein Bcl-X(L) through PI 3-kinase activation. Using reduced and alkylated TIMP-1, devoid of its MMP inhibitory activity, we show that TIMP-1 anti-apoptotic effect is independent of its MMP inhibitory activity. However, the use of a wide range MMP synthetic inhibitor suggests an interaction between TIMP-1 and a MMP. We show that pro-MMP-9 is present at UT-7 cell surface and that a TIMP-1/pro-MMP-9 interaction is essential for providing TIMP-1 anti-apoptotic effect.
Abstract FR:
Nous montrons que le TIMP-1 induit la survie de la lignée érythroleucémique humaine UT-7 Epo-dépendante et de la lignée myéloi͏̈de murine 32D IL-3-dépendante via la voie JAK-2/PI 3-kinase/Akt. Plusieurs cibles de la kinase Akt sont impliquées dans la signalisation anti-apoptotique induite parle TIMP-1 : les protéines pro-apoptotiques Bad et caspase-9. Nous montrons également que le TIMP-1 contrôle le taux de la protéine anti-apoptotique Bcl-X(L) via l'activation de la PI 3-kinase. L'utilisation de TIMP-1 réduit et alkylé, dépourvu de son activité inhibitrice des MMPs, montre que l'effet anti-apoptotique du TIMP-1 est indépendant de son activité inhibitrice des MMPs. Cependant, l'utilisation d'un inhibiteur synthétique des MMPs à large spectre d'action suggère une interaction entre le TIMP-1 et une MMP. Par différentes techniques, nous montrons que la pro-MMP-9 est présente à la surface de la cellule et qu'une interaction TIMP-1/pro-MMP-9 est nécessaire à l'effet anti-apoptotique du TIMP-1.