Conception et synthèse d’une nouvelle classe d’antidépresseurs combinant des effets antagonistes α2A noradrénergiques et inhibiteurs de la recapture des monoamines
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The monoaminergic hypothesis of depression assumes that classical antidepressants act by raising monoamine levels in the brain (synaptic clefs). This is accomplished either by inhibition of monoamine (noradrenaline(NA) and/or serotonine (5-HT)) metabolism or by blockade of monoamine uptake. However, the major handicap of current antidepressant agents is the 4-6 week delay. To reduce this delay, research effort aimed to identify a molecule endowed with NA and/or 5- HT re-uptake inhibitor properties and antagonist activity at presynaptic α2A-noradrenergic autoreceptors. Based on this strategy, a family of molecules having an imidazoline ring substituted in the 4(5) position, which possesses the required pharmacological profiles, was discovered by the Institut de Recherches Servier (IdRS). 3D-QSAR studies were undertaken in order to suggest new structures to alter the inherent biological properties in maintaining or even in increasing their affinity with studied receptors. From these studies, modifications were proposed on three levels (on the imidazoline ring, spacer and indane). Four new molecules whose modifications focused on the heterocyclic imidazoline ring have been synthesized. An original heterocycle, the triazoline, has also been suggested but all attempts to prepare it were unsuccessful because of the fragility of synthetic intermediates. Different synthetic routes have also been explored to introduce hydrophobic fluorinated groups on the indane and spacer. However, none has been successful. The four molecules synthesized were tested. They have shown a bad antagonist α2Anoradrenergic profile but a good re-uptake inhibitor of 5-HT profile.
Abstract FR:
Selon la théorie monoaminergique, les antidépresseurs classiques sont supposés agir par augmentation des concentrations des monoamines dans le cerveau au niveau des fentes synaptiques, soit par inhibition de la recapture de noradréaline (NA) ou de sérotonine (5-HT), soit par inhibition de leur métabolisme. Cependant, tous les antidépresseurs ont un délai de 4 à 6 semaines. Afin de pallier ce défaut, la recherche se focalise sur des molécules qui possèdent plusieurs actions pharmacologiques. Une série de molécules portant un cycle (4)5-imidazoline réagissant à la fois comme antagoniste α2A noradrénergique et inhibiteur de la recapture de la 5-HT et/ou de la NA a été découverte par l’Institut de Recherches Servier. Les études QSAR 3D ont été menées avec pour but de proposer de nouvelles structures afin de modifier les propriétés biologiques inhérentes à cette famille, tout en conservant, voire augmentant leurs affinités aux récepteurs étudiés. A l’issue de ces études, trois modifications ont été proposées (sur le cycle imidazoline, l’espaceur et l’indane). Quatre nouvelles molécules dont la modification a porté sur l’hétérocycle imidazoline ont pu être synthétisées. Un hétérocycle original : la triazoline a été également suggérée mais toutes les tentatives pour la préparer n’ont pas abouti à cause de la fragilité des intermédiaires de synthèse. Différentes voies de synthèse ont été également explorées afin d’introduire des groupements hydrophobes contenant des atomes de fluor sur la partie indane et espaceur. Cependant, aucune n’a pu aboutir. Les quatre molécules synthétisées ont été testées. Elles ont montré un mauvais profil antagoniste α2A noradrénergique mais un bon profil inhibiteur de la recapture de la 5-HT.