Access to new (poly)heterocyclic scaffolds by radical cyclization cascades triggered by trifluoromethylation under photoredox catalysis
Institution:
Sorbonne universitéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
The subject of this thesis is more particularly about cascade radical reactions including a cyclisation step. The introduction of a trifluoromethyl group seems attractive since its influence on the ADME parameters of biologically active compounds is well established. During this work, the trifluoromethyl radical was generated from different CF3 precursors under photocatalyzed conditions. The addition of the trifluoromethyl radical on an ynamide function was demonstrated and numerous isoindolinones were synthesized under optimized conditions. A structural modification of the precursors then made possible to chain several radical steps including one or more cyclization steps, 1,5-hydrogen abstraction transfer (HAT), aromatic migration and even iodine insertion. This last reactivity has been little studied and further experiments are needed to better understand the mechanism involved. The reactions also have the interest of being diastereoselective and even regioselective in the context of 1,5-HAT. This work reflects the interest of cascade radical reactions: in a single step, to be able to access structures of great molecular complexity containing a trifluoromethyl group. At the same time, this work also demonstrates the challenge that this type of reaction represents: to control the reactivity of the radical species and the rates of the reaction in order to form with a stereoselective and regioselective way a single entity in a major amount.
Abstract FR:
Le sujet de cette thèse porte plus particulièrement sur les réactions radicalaires cascade incluant une étape de cyclisation. L’introduction d’un groupement trifluorométhyle est attractif puisque son influence sur les paramètres ADME de composés présentant une activité biologique n’est plus à démontrer. Lors de ce travail, le radical trifluorométhyle a été généré à partir de différents précurseurs de CF3 en conditions photocatalysées. L’addition du radical trifluorométhyle sur une fonction ynamide a été démontrée et de nombreuses isoindolinones ont été synthétisées dans les conditions optimisées. Une modification structurale des précurseurs a ensuite permis d’enchaîner plusieurs étapes radicalaires incluant une ou plusieurs cyclisations, une abstraction d’hydrogène de type 1,5, une migration d’aromatique et même une insertion d’iode. Cette dernière réactivité a été peu étudiée et d'autres expériences complémentaires doivent être fait pour mieux comprendre le mécanisme mis en jeu. Les réactions ont aussi l’intérêt d’être diastéréosélectives et même régiosélectives dans le cadre des 1,5-HAT. Ce travail reflète l’intérêt des réactions radicalaires en cascade : en une seule étape, pouvoir accéder à des structures d’une grande complexité moléculaire contenant un groupement trifluorométhyle. Par la même occasion, ce travail démontre aussi le challenge que représente ce type de réactions : arriver à contrôler la réactivité des espèces radicalaires et la cinétique de la réaction afin de former de manière stéréosélective et régiosélective une seule entité en quantité majoritaire.