Abstract FR:

Elaboration d'un algorithme de drug design: aspects fondamentaux et application à une protéine. Les perspectives offertes par le séquençage du génome humain, associées aux progrès conjointement effectués dans les domaines de la résolution de structures protéiques et de l'informatique, ouvrent de nouveaux horizons dans le domaine de la conception de médicaments assistés par ordinateurs. Cette thèse a consisté en l'élaboration d'un algorithme de Drug Design. Pour cela, certains aspects fondamentaux, comme la prise en compte de la flexibilité du ligand ou l'introduction de la solvatation pour l'évaluation des molécules, ont été abordés. Pour le traitement de la fléxibilité du ligand, un algorithme génétique a été développé, testé et validé à partir de deux exemples classiques: l'optimisation de cluster de Lennard-Jones et la résolution du problème du voyageur de commerce. Afin de satisfaire les critères de vitesse et de précision requis par tout programme de dug design, nous avons développé plusieurs modèles de solvation implicite permettant le traitement de la solvatation de molécules ou de macromolécules dans les formalismes classiques, quantiques ou hybrides classique-quantique. Ces modèles ont alors été appliqués sans succès à une fonction d'évaluation. Finalement, nous avons implémenté une méthode de type QSAR pour l'évaluation des inhibiteurs et appliqué notre algorithme à une protéine d'intérêt majeur dans le domaine pharmacologie: la neuraminidase du virus influenza. Les premiers résultats nous ont confirmé sa faculté à proposer des molécules aussi diverses que variées mais l'instabilité de notre fonction d'évaluation ne nous a pas permis d'exploiter pleinement les possibilités d'exploration offertes par l'algorithme.