Développement de nouvelles séries d’inhibiteurs hétérocycliques des protéines kinases : synthèse, relations structure-activité et optimisation de leur sélectivité au sein du groupe CMGC
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Since the approval of imatinib (or Gleevec®), protein kinases have become major targets for the treatment of several pathologies (cancer, neurodegenerative diseases,…). Among the eight existing groups of protein kinases, the CMGC group consists of 61 serine-threonine kinases classified as CDKs (cyclin-dependent kinases), GSK3 (glycogen synthase kinases), CLKs (Cdc2-like kinases), DYRKs (dual specificity, tyrosine phosphorylationregulated kinases) or other sub-families. Nevertheless a major challenge remains concerning the development of kinase-modulating small molecules: the selectivity of these new inhibitors, which generally bind in the ATPbinding pocket, a common site for all protein kinases. Our team aims at synthesizing original and selective inhibitors of CMGC kinases. In this presentation, we are introducing the synthesis, the evaluation of the structure-activity relationships and the optimization of the selectivity of three series of heterocyclic inhibitors, targeting CMGC protein kinases. Based on N-&-N1 (GP0210), an inhibitor developed in the laboratory and currently in preclinical trials, the synthesis and the biological evaluation of a library of pyrazolo[1,5-a]triazines led to the identification of two series of compounds which inhibit CDK on the one hand and GSK3 on the other hand. From AT7519, a CDK and GSK3 inhibitor currently in phase II clinical trials in oncology, we synthesized new pyrazole-3-carboxamides, which are selective GSK3 inhibitors and may have different therapeutical applications. Finally we prepared derivatives of meriolines, CDK inhibitors that have been previously developed in our laboratory. These new compounds inhibit CLKs on the nanomolar scale and are selective against other CMGC kinases, especially against DYRKs. This last result has never been obtained so far
Abstract FR:
Depuis la mise sur le marché de l'imatinib (ou Gleevec®), les protéines kinases sont devenues des cibles thérapeutiques privilégiées dans le traitement de multiples pathologies. Parmi les huit groupes de protéines kinases, le groupe CMGC contient 61 kinases sérine-thréonine, dont les CDKs (cyclin-dependent kinases), les GSK3 (glycogen synthase kinase 3), les CLKs (Cdc2-like kinases) ou encore les DYRKs (dual specificity,tyrosine phosphorylation-regulated kinases). Néanmoins, l'un des défis majeurs dans le développement d'inhibiteurs de kinases reste la sélectivité vis-à-vis des autres protéines kinases car la majorité de ces composés se place dans la poche ATP, site commun à toutes ces protéines. L'objectif de notre équipe est de synthétiser de nouveaux inhibiteurs sélectifs des protéines kinases du groupe CMGC. Dans cette présentation, nous décrirons la synthèse, l'évaluation des relations structure-activité et l'optimisation de la sélectivité de trois séries d'inhibiteurs hétérocycliques. A partir de l'inhibiteur N-&-N1 (GP0210) développé dans notre laboratoire et actuellement en phase préclinique, la synthèse et l'évaluation biologique d'une nouvelle chimiothèque de pyrazolo[1,5-a]triazines ont permis d'identifier deux séries de composés responsables de l'inhibition d'une part de CDKs et d'autre part de GSK3. Sur la base du composé AT7519, inhibiteur de CDKs et GSK3 actuellement en phase clinique en oncologie, nous avons découvert de nouveaux pyrazole-3-carboxamides, inhibiteurs sélectifs de GSK3 avec de nouvelles indications thérapeutiques. Enfin, nous avons préparé des dérivés de la famille des mériolines, inhibiteurs non sélectifs de protéines kinases, présentant des activités d'inhibition nanomolaires sur les kinases CLKs et une sélectivité vis-à-vis des autres protéines kinases du groupe CMGC, en particulier les DYRKs. Ce dernier résultat n'avait jamais été observé jusqu'à ce jour