Total synthesis of cymoside and synthetic studies toward ophiorrhine A
Institution:
université Paris-SaclayDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Cymoside is a monoterpene indole alkaloid isolated from Chimarrhis cymosa, displaying an unprecedented caged hexacyclic fused-skeleton encompassing a rare furo[3,2-b]indoline motif. Unlike many other monoterpene indole alkaloids, the biosynthesis of cymoside involves a unique oxidative cyclization cascade from strictosidine. Inspired by this biosynthetic consideration, we achieved this unprecedented transformation from an adequately protected strictosidine aglycone in the presence of an oxaziridine. Key to the success of this biomimetic reaction is the use of a nosyl protecting group of the N4 secondary amine, which masks the reactivity of the latter and directs the facial selectivity of the oxidation of the indole nucleus into a hydroxyindolenine. Addition of the enol ether of the terpenic moiety to this imine was followed by the trapping of the generated oxocarbenium by the hydroxyl to deliver the furo[3,2-b]indoline framework of the natural product. The first total synthesis of cymoside was finally achieved by a late-stage introduction of the β-D-glucose, in 1.7 % yield in 6 steps from the racemic ethyl ether of secologanin aglycone. This first synthesis was significantly improved by starting from enantiopure secologanin tetraacetate instead of its racemic aglycon. The key bioinspired oxidative cyclization between the indole and the C16-C17 enol ether of protected strictosidine tetraacetate proceeded well in the presence of the glucose moiety. The second generation synthesis was accomplished in 4 steps and 18 % yield from secologanin tetraacetate, and was more concise and straightforward than the first one.A preliminary study was also undertaken to achieve the total synthesis of ophiorrhine A, displaying a polycyclic-fused structure with a spirocyclic connectivity at C3 via a bioinspired intramolecular Diels-Alder cycloaddition of an indolopyridone. This key cycloaddition was successfully evaluated on a simplified model substrate yielding the corresponding cycloadduct in 28 % yield in refluxing bromobenzene. However, the acylation of indole derivatives with the carboxylic acid of secologanin aglycone failed to produce the corresponding key indolopyridone intermediate. An alternative approach was examined to form the required indolopyridone via oxidation of a pyridine ring. Successive Pictet-Spengler condensation of L-tryptophan with secologanin aglycone ethyl ether and decarboxylative aromatization in oxidative conditions yielded the β-carboline corresponding to strictosidine aglycone. Methylation of the latter yielded the desired N-methylpyridinium salt. Unfortunately, the subsequent oxidation into the indolopyridone was problematic and several attempts failed. Intramolecular Diels-Alder cycloaddition of the N-methylpyridinium salt also did not succeed. The oxidation of the pyridinium into a pyridine are still under investigation.
Abstract FR:
Le cymoside est un alcaloïde indolomonoterpénique isolé de Chimarrhis cymosa, qui présente un squelette hexacyclique fusionné en forme de cage. Cette structure sans précédent possède un motif furo [3,2-b] indoline qui est rare. La biosynthèse postulée du cymoside implique une cyclisation oxydante unique en cascade directement à partir de la strictosidine ce qui est en contraste avec de nombreux autres alcaloïdes indolomonoterpéniques. Inspirés par cette considération biosynthétique, nous avons réalisé cette transformation sans précédent à partir de l’aglycone adéquatement protégé de la strictosidine en présence d'une oxaziridine. La clé du succès de cette réaction biomimétique est l'utilisation d'un groupement nosyl protecteur de l'amine secondaire N4, qui masque la réactivité de cette dernière et oriente la sélectivité faciale de l'oxydation du noyau indole en hydroxyindolénine. L'addition de l'éther d’énol de la partie terpénique sur la fonction imine de cette indolenine est suivie par le piégeage de l'oxocarbénium généré par le groupe hydroxyle sur l’indoline pour délivrer la charpente furo [3,2-b] indoline de la substance naturelle. La première synthèse totale du cymoside a finalement été réalisée par une introduction tardive du fragment β-D-glucose, avec un rendement de 1,7% en 6 étapes à partir de l'éther éthylique racémique de l’aglycone de la sécologanine. Cette première synthèse a été significativement améliorée en partant du tétraacétate de sécologanine énantiopure au lieu de son aglycone racémique. La cyclisation oxydante clé et bioinspirée entre l'indole et l'éther d’énol du tétraacétate de strictosidine protégé a été efficace et cela en présence du fragment glucose. La synthèse de deuxième génération a ainsi été réalisée en 4 étapes et avec un rendement de 18% à partir du tétraacétate de sécologanine, et était plus concise et directe que la première synthèse totale.Une étude préliminaire a également été entreprise pour réaliser la synthèse totale de l'ophiorrhine A, présentant une structure polycyclique fusionnée avec une connectivité spirocyclique en C3 via une cycloaddition intramoléculaire bioinspirée de Diels-Alder d'une indolopyridone. Cette cycloaddition clé a été évaluée avec succès sur un substrat modèle simplifié donnant le cycloadduit correspondant avec un rendement de 28% au reflux du bromobenzène. Cependant, l'acylation de dérivés d'indoles avec l'acide carboxylique de l’aglycone de la sécologanine n'a pas réussi à produire l'intermédiaire indolopyridone désiré qui est clé pour la suite de la synthèse. Une approche alternative a été examinée pour former l'indolopyridone requise par oxydation d'une indolopyridine. La condensation Pictet-Spengler du L-tryptophane avec l'éther éthylique de l’aglycone de la sécologanine suivie de d’une aromatisation décarboxylante dans des conditions oxydantes a donné la ß-carboline correspondant à l'aglycone de la strictosidine. La méthylation de la pyridine ainsi formée a donné le sel de N-méthylpyridinium souhaité. Malheureusement, l'oxydation ultérieure en indolopyridone s’est montrée problématique et plusieurs tentatives ont échoué. La cycloaddition intramoléculaire de Diels-Alder du sel de N-méthylpyridinium n'a pas non plus réussi. L'oxydation du sel de pyridinium en pyridone est toujours à l'étude.