Synthèse de molécules optimisées pour l'absorption de la radiation Cherenkov : applications à l'imagerie optique et à la thérapie photodynamique
Institution:
Bourgogne Franche-ComtéDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
The aim of this thesis was to synthesize molecules capable of absorbing the Cherenkov radiation (the CRET process) and to study them to develop both concepts: near infrared Cherenkov luminescence imaging (NIR-CLI) and Cherenkov photodynamic therapy (CR-PDT). The use of such an energy source in the biomedical field is quite recent (2009). In 2019, the synthesis of molecules dedicated to an optimal use of the CR is not widespread. Hence, a series of molecules have been designed to achieve ether light emission for diagnostic purpose (fluorophores) or to achieve the generation of reactive oxygen species for a therapeutic purpose (photosensitizers). We have also suggested a new possible use of the Cherenkov radiation in the biomedical field: the activation of molecules able to release carbon monoxide (photo-CORM).The synthesis of fluorophores and photosensitizers bearing antenna have been carried out. Such antenna allows the resulting conjugates to absorb the Cherenkov luminescence, the emission of which is located in the UV/blue region of the electromagnetic spectrum. Subphthalocyanines, phthalocyanines and cyanines 7 have been chosen because of their fluorescence and/or photosensitizing properties. Antenna, such as coumarine or pyrene, have been introduced on these platforms.Photophysical studies, showed that our probes, in the presence of a Cherenkov emitter (such as [18F]-FDG, 18F-fluorodeoxyglucose), were able to absorb the Cherenkov light and subsequently emit photons in the red/NIR region leading to promising amplification of the radiance in this window.Also, in the presence of Cherenkov emitter (with no external light source), our probes appeared to be efficient photosensitizers because they generate singlet oxygen and lead to (Cherenkov-induced) photocytotoxicity on melanoma cells.These thesis studies showed that Near Infrared Cherenkov Luminescence Imaging (NIR-CLI) allowed to detect a signal coming from a deeper area compared to the classic CLI, and that Cherenkov induced Photodynamic Therapy (CR-PDT) allowed to overcome the penetrability issue coming from the irradiation beam in classic PDT.
Abstract FR:
Ce projet de thèse avait pour but de synthétiser des molécules capables d’absorber la radiation Cherenkov (processus de CRET) et de les étudier en biologie pour développer les concepts d’imagerie par luminescence Cherenkov proche infrarouge (CLI-NIR) et de thérapie photodynamique Cherenkov (PDT-CR). L’utilisation de cette source d’énergie Cherenkov dans le domaine médical est relativement jeune (2009). En 2019, la synthèse de molécules spécialement dédiées pout une utilisation optimale du CR n’est pas encore répandue. Ainsi, une série de plateformes moléculaires ont été conçues, soit pour générer de la lumière dans une optique de diagnostic (fluorophores), soit pour générer des espèces réactives de l’oxygène dans une optique thérapeutique (photosensibilisateurs). Nous avons également proposé une autre utilisation biomédicale encore inédite de la radiation Cherenkov : l’activation de molécules pouvant libérer du monoxyde de carbone (photo-CORM).Il fut ainsi nécessaire de développer des fluorophores et des photosensibilisateurs associés à des antennes, pour leur permettre d’absorber au mieux la luminescence Cherenkov, dont le pic d’émission se situe dans la région de l’UV et du bleu du spectre électromagnétique. Les subphtalocyanines, les phtalocyanines et les cyanines 7 ont été choisies pour leurs propriétés de fluorescence et/ou photosensibilisatrices. Des antennes comme la coumarine et le pyrène ont été introduites sur ces plateformes.Les études photophysiques, en présence d’émetteurs Cherenkov, ont montré que certains « hybrides moléculaires » absorbent la luminescence Cherenkov et fluorescent dans le rouge/proche IR avec de bons rapports d’amplifications.L’étude de génération d’oxygène singulet et de phototoxicité sur cellules de mélanome murin en présence de radiation Cherenkov (à l’obscurité et en l’absence de tout autre rayonnement externe) a montré que d’autres « hybrides » sont de bons agents photosensibilisants.Ces travaux de thèse ont donc montré que le concept d’imagerie par luminescence Cherenkov proche infrarouge (CLI-NIR) permettrait d’obtenir un signal provenant d’une zone plus en profondeur par rapport à la CLI classique, et que la thérapie photodynamique activée par radiation Cherenkov (PDT-CR) permettrait de s’affranchir des contraintes de pénétrabilité tissulaire du faisceau d’irradiation en PDT classique.