"Polyamides amino acides" en tant que ligands de l'ARN TAR du VIH-1 et agents antiviraux : étude des relations "structure-activité"
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Most of the current antiviral drugs used in anti-HIV therapies target viral proteins, leading to the development of resistant viral strains. To overcome this problem, one way would be to target viral RNA fragments which are untranslated, highly conserved and essential for virus replication such as TAR RNA of HIV. On the basis of previous work related to this RNA targeting, we developed new structures derived from « Polyamides Amino Acids » (PAA) and we studied their ability to interact with TAR RNA, their interaction mode and their antiviral activity. Thus, 35 trimeric and 36 pentameric PAA derivatives have been synthesized on solid support. Interaction studies shown that most of these compounds bind to TAR with a hight affinity and specificity. The analysis of thermodynamic parameters associated to TAR/PAA complexes have revealed that tri-PAA/TAR equilibria are enthalpy-driven and entropy-disfavored, while penta-PAA/TAR complexes are favored both from an enthalpic and entropic point of view. Moreover, the formation of all TAR/PAA complexes is mainly due to the establishment of specific non electrostatic interactions. Otherwise, most of the tri-PAA inhibit Tat/TAR complex formation, while penta-PAA inhibition capacity greatly depends on the nature of the amino acids residue. Several tri- and penta-PAA shown promising anti-HIV activity in vivo. Starting from these compounds (« hits »), further studies will be conducted in order to optimize their antiviral potential. In conclusion, these structures might lead to a new class of HIV inhibitors, whose mode of action differs from that of the antiviral drugs used to date.
Abstract FR:
Les médicaments utilisés en thérapie anti-VIH ciblent des protéines virales, ce qui conduit à l'émergence de souches virales résistantes. Afin de pallier ce problème, une piste consiste à cibler des fragments d’ARN viraux non traduits, hautement conservés, et essentiels à la réplication du virus tels que l’ARN TAR du VIH. Sur la base de travaux précédents ciblant cet ARN, nous avons élaboré de nouvelles structures dérivant de « Polyamides Amino Acides » (PAA) et étudié leur capacité à interagir avec TAR, leur mode d’interaction et leur activité antivirale. 35 trimères et 36 pentamères de type PAA ont été synthétisés sur support solide. Les études d’interaction ont montré que la plupart des composés se lient à TAR avec une bonne affinité, tout en conservant une spécificité pour TAR en présence de compétiteurs. L’analyse des paramètres thermodynamiques a montré que les équilibres penta-PAA/TAR sont favorisés à la fois d’un point de vue enthalpique et entropique alors que ceux tri-PAA/TAR uniquement d’un point de vue enthalpique. De plus, la formation des complexes PAA/TAR est due essentiellement à l’établissement d’interactions spécifiques de type non électrostatique. La plupart des tri-PAA inhibe la formation du complexe Tat/TAR, tandis que pour les penta-PAA, cette capacité dépend grandement de la nature des aminoacides qui les constituent. Plusieurs dérivés ont montré une activité anti-VIH in vivo prometteuse. A partir de ces composés (« têtes de série ») d’autres études seront menées afin d’optimiser leur potentiel antiviral. Ces structures pourraient aboutir à une nouvelle classe d’inhibiteurs du VIH dont le mode d’action différerait de ceux utilisés à ce jour.