Combinaison lithium-zinc pour la fonctionnalisation d'hétérocycles aromatiques : application à la synthèse d'analogues d'isoméridianines
Institution:
Rennes 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The main purpose of this work was to highlight the synthetic potential of new lithium-zinc combinations. After identifying a new chemoselective and efficient lithium-zinc base, its ability to deprotonate was explored in aromatic heterocycles series. The different examples of metalation highlighted the diversity of heterocycles that may be deprotonated, the relative stability of the organometallic species formed, and the various parameters involved in the deprotonation. Following these studies, a new reaction mechanism was proposed. We then set up a method for Negishi-like cross-coupling to expand opportunities for functionalization of heterocyclic zincates. Several unsymmetrical heterobiaryls have been synthesized by this way. The previously developed methods were then used to perform convergent syntheses and structural modulations of targets with potential bioactivity. Some isomeridianine analogues were synthesized in order to improve their affinity for GSK-3β, kinase involved in Alzheimer's disease.
Abstract FR:
Le principal but de ce travail a été de mettre en évidence le potentiel synthétique de nouvelles combinaisons lithium-zinc. Après avoir identifié une nouvelle base lithium-zinc chimiosélective et efficace, nous avons exploré en série hétéroaromatique son aptitude à déprotoner. Les exemples de métallation présentés ont mis en évidence la diversité des hétérocycles déprotonés, la relative stabilité des espèces organométalliques formées et les différents paramètres intervenant lors de la déprotonation. Suite à ces études, un nouveau mécanisme réactionnel a été proposé. Une méthode de couplage de type Negishi a alors été développée afin d’élargir les possibilités de fonctionnalisation des zincates hétérocycliques. Des structures biaryliques ont ainsi été obtenues. Les méthodes développées précédemment ont ensuite été utilisées pour effectuer des synthèses convergentes et des modulations structurales de cibles d'intérêt biologique. Divers analogues des isoméridianines ont ainsi été synthétisés dans le but d’améliorer leur affinité pour GSK-3β, kinase impliquée dans la maladie d’Alzheimer.