thesis

Synthèse, structure, et propriétés d'interaction de foldamètres d'urée à repliement hélicoïdal contrôlé

Defense date:

Jan. 1, 2010

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Institution:

Strasbourg

Disciplines:

Chemistry

Authors:

Directors:

Abstract EN:

Over the last 15 years, the canonical structure of many peptidomimetic (peptoides, -, -, -peptides) and abiotic foldamers has been solved in solid state. The replacement of an amide bond by a urea bond in a -peptide backbone introduces and isosteric and quasi isostructural modification. Resulting N,N’-linked oligoureas indeed fold in solution into a 2. 5 helix close to the 2. 6 helix described for -peptides. We have caracaterized the canonical structure of the N,N’-linked oligoureas with an atomic resolution in solid state. As expected, this structure has shown a folding into a 2. 5 helix stabilized by hydrogen bonds forming 12- and 14-membered pseudocycles (2. 512-14 Helix). Moreover, the formation of intermolecular hydrogen bonds give to these foldamers a trend to hybridize axially, thus forming infinite helices columns in the crystal. The discovery of an important antibacterial activity difference between oligoureas and isosteric -peptides equivalents showed the uniqueness of the membrane destabilizing properties of amphipathic oligoureas. In order to get a better understanding about this activity difference that provides an antibacterial activity only to oligoureas, we have used various physico-chemical characterization studies. Preliminary studies have also been performed in preparation for the development of antibodies able to differentiate slight structural differences.

Abstract FR:

Au cours des 15 dernières années, la structure canonique de nombreux foldamères peptidomimétiques (peptoides, -, -, -peptides) ou abiotiques a été résolue dans l’état solide. Le remplacement de la liaison amide par une liaison urée dans un squelette 4-peptidique introduit une modification isostère et quasi isostructurale. En effet, les oligourées N,N’-liés résultants adoptent en solution un repliement en hélice 2,5 proche de l’hélice 2,6 décrite pour les -peptides. Nous avons caractérisé la structure canonique du squelette des oligourées N,N’-liés à l’état solide avec une résolution atomique. Comme attendu, cette structure a montré un repliement en hélice 2,5 stabilisée par des liaisons hydrogène intramoléculaires fermant des pseudocycles à 12 et 14 atomes (Hélice 2,512-14). De plus, la formation de liaisons hydrogène intermoléculaires donne à ces foldamères une tendance à s’hybrider de manière axiale pour former des colonnes d’hélices infinies dans le cristal. La découverte d’une différence importante d’activité antibactérienne entre oligourées et -peptides isostères a montré la singularité des propriétés de déstabilisation des membranes bactériennes des oligomères d’urée amphipathiques. Afin de mieux comprendre cette différence d’activité biologique qui confère des propriétés antibactériennes aux seuls oligourées, nous avons eu recours à des méthodes de caractérisation physico-chimiques. Des études préliminaires ont également été réalisées en vue du développement d’anticorps capables de reconnaître des différences de structure fines.