Synthèse stéréosélective de modèles d' α-méthylène-γ-butyrolactones : Etude de leur photoréactivité vis-à-vis de l'ADN
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Chronic actinic dermatitis is a chronic photosensitivity often affecting patients suffering from allergic contact dermatitis to sesquiterpene lactones. The a-methylene-?-butyrolactone ring is the common moiety of these chiral natural products, which can have a wide structural diversity. Although it has been identified as the main function responsible for allergic dermatitis, its photoreactivity towards biomolecules has been poorly studied. Our goal was therefore to determine a potential photoreactivity of the sesquiterpene lactones. Because DNA seems to be involved in the chronic photosensitivity, we studied the photoreactivity of lactone models towards thymidine, which was used as a DNA model. Thus, four stereomers of a methylene hexahydrobenzofuranone were synthesized, two cis-enantiomers and two trans-enantiomers. The trans targets were obtained from enantiomeric intermediates of the cis targets. This divergent approach allowed the preparation of the four stereomers with an equally high optical purity. The photoreactivity of each model towards thymidine gives several photoadducts, attesting for the high photoreactivity of the a-methylene-?-butyrolactone ring. Between 5 to 6 photoadducts were formed for each model among the 8 theoretically possible. Overall, twenty-one photoproducts were isolated with preparative reversed-phase HPLC and identified by NMR bidimensional techniques.
Abstract FR:
La dermatite actinique chronique, ou photosensibilité chronique, est une photodermatose observée chez des patients présentant souvent un long passé d'allergie aux lactones sesquiterpéniques. Ces substances naturelles chirales peuvent avoir des structures très différentes. Elles ont en commun la présence d'une lactone à cinq chaînons, majoritairement un motif a-méthylène-?-butyrolactone. Reconnues depuis longtemps pour leur allergénicité, leur aptitude à photoréagir avec les biomolécules a été peu étudiée. Notre objectif était donc de déterminer une éventuelle photoréactivité des lactones sesquiterpéniques. L'ADN semblant être atteint dans la photosensibilité chronique, nous avons utilisé des modèles capables de représenter l'ensemble des lactones sesquiterpéniques, d'une part, et un modèle représentant l'ADN, d'autre part. Ainsi, nous avons synthétisé les 4 stéréomères d'une méthylène hexahydrobenzufuranone. Deux des modèles énantiomères ont une jonction de cycle cis. Les deux autres modèles ont une jonction de cycle trans, et ont été préparés à partir d'un intermédiaire optiquement pur obtenu lors de la synthèse des modèles à jonction de cycle cis. Notre approche divergente permet d'obtenir les quatre modèles avec la même pureté optique élevée. Nous avons ensuite étudié la photoréactivité des quatre modèles avec la thymidine, servant de modèle de l'ADN. Chacun des modèles présente une photoréactivité importante dans les conditions utilisées, formant entre 5 et 6 photoadduits pour chaque modèle, sur 8 théoriquement possibles. Globalement, 21 photoadduits ont été isolés par HPLC et entièrement caractérisés par RMN bidimensionnelle.