Synthèse asymétrique d'éthers cycliques disubstitués et application à la synthèse de produits naturels
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
In this work, we reported the development of a new way of access to 5, 6, 7 and 8-membered a, a'-cis-disubstituted cyclic ethers. This methodology was elaborated combining two very effective processes: the stereocontrolled reduction of enantiopure b-ketosulfoxides, with DIBAL or the DIBAL/ZnBr2 system, and the reductive cyclization of enantiomerically pure hydroxyketones, easily accessible from the formers, with the TMSOTf/Et3SiH system. This approach turned out to be highly enantioselective in the case of 5, 6 and 7-membered rings. Besides, it was applied to the total synthesis of two tetrahydropyranic natural products, (2S,6S)-cis-(6-methyltetrahydropyran-2-yl)acetic acid and (-)-Centrolobine, which were obtained with an enantiomeric excess greater than 98%. Moreover, the asymmetric synthesis of (-)-Centrolobine allowed us to revise the absolute configuration of the natural compound. For each ring size, we were interested in the synthesis of oxygenated heterocycles bearing in position a either an alkyl substituent, or an aryl substituent, in order to study the potentialities of our ring-forming step. These cyclic ethers were described, so it was possible to check the absolute and relative configurations of both chiral centres by chemical correlation. Finally, if the stereocontrolled reduction step of a-alkyl-b-ketosulfoxides towards the formation of 2,8-disubstituted oxocanes, such as (+) and (-)-cis-Lauthisan, was very satisfactory in terms of yield and diastereoselectivity, the reductive cyclization step was not so effective, as yields did not exceed 40%. These results can however be regarded as satisfactory ones, considering the well-known difficulty in obtaining 8-membered cyclic ethers by direct cyclization.
Abstract FR:
Les travaux présentés dans ce mémoire décrivent le développement d'une nouvelle voie d'accès asymétrique aux éthers cycliques à 5, 6, 7 et 8 membres a et a'-cis-disubstitués. Cette méthodologie a été mise au point en associant deux procédés très efficaces: la réduction stéréocontrolée de b-cétosulfoxydes énantiopurs, par le DIBAL ou le système DIBAL/ZnBr2, et la cyclisation réductrice d'hydroxycétones énantiopures, facilement accessibles à partir de ces premiers, par le système TMSOTf/Et3SiH. Cette approche s'est révélée être hautement énantiosélective dans le cas des cycles à 5, 6 et 7 membres. De plus, elle a été appliquée à la synthèse totale de deux produits naturels tétrahydropyranniques, la (-)-Centrolobine et l'acide (2S,6S)-cis-(6-méthyltétrahydropyran-2-yl)acétique, qui ont été obtenus avec un excès énantiomérique supérieur à 98%. En outre, la synthèse asymétrique de la (-)-Centrolobine a permis de revoir la configuration absolue du composé naturel. Pour chaque taille de cycle, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'éthers présentant en position a soit un substituant alkyle, soit un substituant aryle, afin d'étudier les potentialités de notre méthode de cyclisation réductrice. Ces éthers cycliques étaient décrits dans la littérature et il nous était alors possible de vérifier les configurations absolues et relatives des deux centres chiraux par corrélation de configuration. Enfin, si l'étape de réduction stéréocontrôlée d'a-alkyl-b-cétosulfoxydes vers la formation d'oxocanes 2,8-disubstitués, tels que le (+) et le (-)-cis-Lauthisan, a été très satisfaisante en termes de rendement et de diastéréosélectivité, l'étape de cyclisation réductrice ne s'est pas avérée être aussi efficace, les rendements ne dépassant pas 40%. Ces résultats peuvent toutefois être jugés comme étant satisfaisants, compte tenu de la difficulté générale d'obtention des éthers cycliques à 8 membres par cyclisation directe.