Vectorisation de galactosylcéramides par des archaeosomes et des liposomes en immunothérapie du cancer
Institution:
École nationale supérieure de chimie (Rennes)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Galactosylceramides possess an immune system stimulation which contributes, for instance, to tumor remission. This immunological response results from the activation of iNKT cells, a subpopulation of T lymphocytes, which are important contributors to the autoimmune response regulation. The most powerful synthetic analogue is KRN7000 (α GalCer), currently under phase II clinical trials in immunotherapy towards cancer. But it is not specific enough for antitumoral response, it is poorly soluble in physiological solution and leads to an anergic state of iNKT cells. With this work, we proposed to overcome these drawbacks by selectively deliver the glycolipid in the tumor environment by mean of an antibody targeting system. The main purpose is to increase the immunostimulating effect of an antibody coupled α GalCer administered whether directly (glycoconjugates), or loaded into lipid vesicles such as archaeosomes and liposomes. The synthesis of each partner was optimized up to a hundred of milligrams. α GalCer was obtained from N acylation of a galactosphingosin, which was synthesized by glycosidic coupling between a fluorogalactosyl donor and a phytosphingosin. Preparation of the synthetic lipids was based on the introduction of poly(ethylene glycol) (PEG) chains on tetraether skeleton. One end of this polymer possesses a maleimide, a suitable function to bind to the antibody. Glycoconjugates and α GalCer loaded PEGylated archaeosomes and liposomes were then characterized. Preliminary in vivo biological tests carried out on the vectors showed the preservation of immune activity of α GalCer loaded vesicles. New studies have to be done in order to optimize these systems.
Abstract FR:
Les galactosylcéramides possèdent une activité immunostimulante, conséquence directe de l’activation des cellules iNKT, qui contribue notamment au contrôle de la progression tumorale. Le KRN7000 (α-GalCer) est l’analogue synthétique le plus puissant, actuellement en phase clinique II en immunothérapie anticancéreuse. Il est néanmoins peu spécifique de la réponse antitumorale, possède une faible solubilité en milieu physiologique, et conduit à l’anergie des cellules iNKT. Ces travaux de thèse visent à pallier ces inconvénients par la vectorisation de l’α GalCer au voisinage des tumeurs via un anticorps. L’objectif est la potentialisation de l’immunostimulation induite par l’α GalCer couplé à l’anticorps, soit directement (glycoconjugué), soit formulé dans des nanocapsules lipidiques de type archaeosome ou liposome. Les préparations des partenaires α GalCer et archaeolipides ont été optimisées à l’échelle de la centaine de milligrammes. La synthèse de l’α GalCer repose sur la N acylation d’une galactosphingosine, obtenue par couplage glycosidique entre un fluorogalactosyle et une phytosphingosine. Les lipides synthétiques ont été préparés via l’introduction, sur le squelette tétraéther, de chaînes poly(éthylène glycol) (PEG) munies à une extrémité d’une fonction maléimide permettant l’accroche de l’anticorps. Les glycoconjugués et les formulations de l’α GalCer par des archaeosomes et des liposomes PEGylés ont ensuite été caractérisés. Les tests biologiques in vivo préliminaires réalisés sur les vecteurs ont permis de montrer le maintien de l’activité de l’α GalCer véhiculé par ceux-ci. Des travaux complémentaires sont envisagés afin d’optimiser ces systèmes.