Mise au point de méthodes de synthèse pour la fonctionnalisation de composés hétérocycliques potentiels inhibiteurs de kinases
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This thesis deals with the development of modulation strategies of the thiazoloquinazolinone structure. We are especially interested in elaborating transition metal-catalyzed methods in order to functionalize this heterocyclic system. Development of new synthetic routes for the synthesis of nitrogen containing analogues is also detailed. The first part of this manuscript concerns the use of transition metal in functionalization reactions in order to elaborate new tools for the modulation of thiazoloquinazolinones. Despite the failure with decyanative coupling reactions, the hydrodecyanation reactions took place in excellent yields. Direct C-H arylation reactions also were evaluated and efficient methods were elaborated with quinazolin-4(3H)-ones and thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones substrates. The second part of this manuscript is focused on the synthesis of analogues containing an additional intracyclic nitrogen. Different pathways to access to these compounds are described. The third part deals with the biological evaluation of most of the compounds prepared along this work. Some protein kinases have been studied in order to evaluate the potential inhibition activity of our products.
Abstract FR:
Ces travaux de thèse décrivent le développement de différentes stratégies pour la modulation des structures thiazoloquinazolinones. Notre intérêt s’est porté plus particulièrement sur la mise au point de méthodes de fonctionnalisation de ce système hétérocyclique par catalyse avec des métaux de transition. L’élaboration de nouvelles voies de synthèses pour la préparation d’analogues pyridiniques des thiazoloquinazolinones a également été abordée. La première partie de ce manuscrit concerne l’utilisation de métaux de transition dans des réactions de fonctionnalisation afin de développer de nouveaux outils pour la modulation des thiazoloquinazolinones. Malgré le manque de résultat des réactions de couplage décyanant, les réactions d’hydrodécyanation ont été mises au point avec succès, avec des rendements excellents. Les réactions d’arylation directe de liaison C-H ont aussi été étudiées, et ont conduit au développement de méthodes efficaces sur les quinazolin-4(3H)-ones et thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones. A seconde partie de cette thèse décrit la synthèse d’analogues azotés des thiazoloquinazolinones. Différentes voies de synthèse pour accéder à ces composés sont étudiées. Plusieurs difficultés ont été rencontrées, et différentes méthodes pour les contournées ont été évaluées. Nfin, la troisième partie concerne l’évaluation biologique d’une grande partie des produits synthétisés au cours de ces travaux. L’activité inhibitrice de ces composés a été évaluée sur différentes protéines kinases.