Antiparasitaires glucidiques : synthèse et propriétés de furanosides d’alkyle et de nucléotide-furanoses rares
Institution:
Rennes, Ecole nationale supérieure de chimieDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Hexofuranosides are carbohydrates with fivemembered ring which are present in several microorganisms but absent from mammals. This natural occurrence and their presence into glycoconjugates of pathogenic species like Mycobacterium tuberculosis or Leishmania donovani make their biosynthesis a valuable therapeutic target. Thus, a donor of galactofuranose unit, namely UDP-a-D-Galf, is commonly found in these microorganisms. In this context, this manuscript presents the synthesis of structural analogs of this moiety, and their evaluation as antiparasitic agent. First, we proposed a new and straightforward route to precursors of UDP-furanoses, namely peracetylated glycofuranoses. This method consists in successive silylation and acetylation steps. Such a protocol facilitates the formation of corresponding nucleotidesugars. The second part of this work describes a complementary multi-step synthesis in order to obtain more complex derivatives, modified at the C-4 arm of the Galf. Antimycobacterian properties were then studied using two different families of compounds: octyl glycofuranosides and the corresponding thioimidates. Finally, new structure-activity relationships were established. Finally, the remote activation concept was applied to the previously synthesized thioimidates, alternatively used as furanosyl donors to form the targeted UDP-furanoses. In vitro studies on L. Donovani then confirmed that several analogs indeed displayed inhibition effect.
Abstract FR:
Les hexofuranoses constituent une catégorie de glucides présents chez de nombreux microorganismes mais totalement absents chez les mammifères. Cette spécificité, ainsi que leur présence au sein de glycoconjugués de nombreux agents pathogènes comme Mycobacterium tuberculosis ou Leishmania donovani, font des enzymes responsables de leur biosynthèse des cibles thérapeutiques de premier plan. Ainsi, toutes ces espèces utilisent un donneur commun d’unité galactofuranose, l UDP-a-D-Galf. La synthèse d’analogues structuraux de cette entité, ainsi que l’évaluation de leurs propriétés antiparasitaires, fait l’objet de ce travail. Dans un premier temps, une voie d’accès rapide et originale à des précurseurs d’UDPfuranoses, des glycofuranoses peracétylés, a été mise en place aux travers d’étapes successives de silylation et d’acétylation. Cette synthèse rapide facilitera l’accès aux nucléotide-sucres finaux. Dans un second temps, une séquence réactionnelle complémentaire a été instaurée pour accéder à des dérivés furanosidiques encore plus complexes, modifiés sur le bras en C-4 du galactofuranose. Les propriétés antimycobactériennes ont été étudiées pour deux familles de monofuranosides : des furanosides d’octyle et les thioimidates correspondants. Les premières relations structure-activité ont ensuite été établies. Enfin, le concept d’activation à distance appliqué aux thioimidates précédents, cette fois-ci utilisés comme donneurs de furanosyle, a permis de préparer de nouveaux UDP-furanoses. Des études in vitro sur L. Donovani ont confirmé que plusieurs de ces composés possèdent bien des effets antiparasitaires.